CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.5. Biến số và chỉ số nghiên cứu
2.5.1. Các biến số và định nghĩa biến số 2.5.1.1. Biến số về đặc điểm chung của ĐTNC
- Tuổi: Là biến định lượng liên tục, theo tổ chức Y tế Thế giới, tính tuổi theo ngày tháng, năm sinh, mỗi năm là một tuổi. Trong nghiên cứu, tuổi được chia làm 2 nhóm: nhóm trẻ ≤ 5 tuổi và nhóm >5 tuổi, do tuổi khởi bệnh trước 5 tuổi là một yếu tố tiên lượng bệnh nặng ở trẻ VKTPTN.
- Giới tính: Là biến nhị phân, giá trị nam hoặc nữ.
- Địa dư: Là biến định danh, giá trị là Hà Nội hoặc tỉnh khác
- Dân tộc: Là biến định danh, giá trị là dân tộc kinh hoặc dân tộc khác.
- Tuổi khởi bệnh (là tuổi của BN khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên): là biến định lượng.
- Tuổi được chẩn đoán bệnh (là tuổi của bệnh nhân khi được chẩn đoán bệnh tại Bệnh viện Nhi Trung ương)
- Thời gian phát hiện bệnh: Là biến thứ bậc, được tính từ thời điểm bắt đầu xuất hiện triệu chứng đến thời điểm bệnh được chẩn đoán. Theo tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh khớp viêm mạn tính kéo dài hơn 6 tuần, tuy nhiên một số trường hợp khớp viêm mạn tính, loại trừ các nguyên nhân khác, có thể chẩn đoán bệnh trước 6 tuần. Bệnh tiến triển hơn 6 tháng thường có mức độ hoạt động bệnh nặng, tiên lượng xấu, có khả năng nhiều biến chứng như huỷ khớp, biến dạng khớp… Do vậy trong nghiên cứu của chúng tôi chia 3 thời gian chẩn đoán bệnh: dưới 6 tuần, 6 tuần – 6 tháng và trên 6 tháng.
2.5.1.2. Biến số về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán
* Các triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng toàn thân: Là các biến nhị phân, giá trị có hoặc không, trong đó:
+ Sốt cao từng cơn, cao nhất 40 – 41 độ C, thường sốt về chiều, sau đó nhiệt độ thường lại về bình thường. Đau cơ, đau khớp khi sốt cao.
+ Phát ban thường xảy ra cùng với triệu chứng viêm khớp, ban dạng hồng ban hoặc dạng nốt nhỏ. Phát ban trong các bệnh hệ thống được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tối thiểu của các tế bào đơn nhân xung quanh mao mạch và tĩnh mạch ở các mô dưới da. Viêm quanh mạch do bạch cầu đa nhân trung tính có thể giống phát ban của sốt thấp khớp.
+ Tràn dịch các màng thường có dịch màng tim, màng phổi. Thường tràn dịch với số lượng ít, không gây những triệu chứng lâm sàng.
+ Gan, lách, hạch to: Hạch bạch huyết sưng to có liên quan đến một bệnh lý không đặc hiệu mà trong một số trường hợp hiếm gặp có thể gần giống với u lympho. Những bất thường về gan được đặc trưng bởi một tình trạng không đặc hiệu tập trung các tế bào viêm vùng cửa và tăng sản tế bào Kupffer [45].
- Triệu chứng tổn thương tại khớp:
+ Số khớp viêm: Là biến định lượng liên tục.
Khớp viêm được xác định là khớp sưng (không phải do biến dạng của khớp hay tràn dịch) hoặc: giới hạn vận động kèm theo đau khi thăm khám và/hoặc đau khi vận động [29].
+ Vị trí khớp viêm tại thời điểm chẩn đoán: liệt kê tất cả các khớp viêm của bệnh nhân, đánh dấu trên sơ đồ (có trong phần phụ lục 1: bệnh án nghiên cứu)
+ Tính chất khớp viêm: là biến nhị phân, giá trị đối xứng hay không đối xứng.
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng: là biến thứ bậc, thời gian được tính theo giờ (dưới 1 giờ, từ 1-2 giờ, hơn 2 giờ), là thời gian từ lúc sau khi ngủ dậy cho đến khi trẻ có thể hoạt động lại khớp bình thường, được đánh giá tại các vị trí khớp viêm.
* Các đặc điểm cận lâm sàng
- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: đo bằng máy đếm huyết học tự động:
Trong nghiên cứu của chúng tôi quan tâm đến Hemoglobin, số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu.
+ Thiếu máu là tình trạng giảm hematocrit hoặc/và lượng Hb (trong 1 đơn vị thể tích máu) > -2SD trong 1 quần thể bình thường, phụ thuộc tuổi và giới.
Theo Phác đồ của Bộ Y Tế (2015), thiếu máu khi lượng hemoglobin dưới giới hạn sau:
- Trẻ 6 tháng - 5 tuổi : Hb<110 g/l - Trẻ 5 tuổi -12 tuổi : Hb<115 g/l - Trẻ 12 tuổi- 15 tuổi : Hb<120 g/l [1]
+ Số lượng bạch cầu bình thường theo lứa tuổi là 4-10 G/l.
Số lượng bạch cầu được coi là tăng nếu > 10 G/L [6]. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ quan tâm đến các tình trạng tăng số lượng bạch cầu, tiểu cầu, tốc độ máu lắng và CRP có liên quan đến phản ứng viêm của bệnh.
+ Số lượng tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu bình thường là 140-440G/L.
Số lượng tiểu cầu được coi là tăng nếu > 440 G/L (theo BYT 2015) [1]
- Tốc độ máu lắng giờ đầu được coi là tăng khi ≥ 20 mm/h [1].
- CRP được coi là tăng nếu > 6 mg/l (bình thường từ 0 - 6 mg/l theo khung tham chiếu kết quả xét nghiệm tại khoa Sinh hoá – Bệnh viện Nhi trung ương) [8].
- Ferritin huyết thanh: tăng nếu >140 ng/ml (bình thường từ 7-140 ng/ml) [8].
- C3 được coi là tăng nếu > 1,6 g/l (bình thường C3: 0,82 – 1,5 g/l) [8].
- C4 được coi là tăng nếu > 0,4 g/l (bình thường C4: 0,125 – 0,425 g/l)[8].
- Yếu tố dạng thấp RF: Yếu tố RF được gọi là (+) nếu RF được đánh giá (+) ít nhất 2 lần trong khoảng thời gian > 3 tháng, trong 6 tháng đầu của bệnh.
+ Âm tính: nếu RF < 14 IU/ml
+ Dương tính: nếu RF ≥ 14 IU/ml [8].
- IgG được coi là tăng nếu >16 mg/L [8].
2.5.1.3. Các biến số về đánh giá kết quả điều trị
- Thời điểm theo dõi: Các đối tượng nghiên cứu được đánh giá các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ hoạt động bệnh và các yếu tố liên quan đến diễn biến bệnh tại ba thời điểm T0, T3 và T6
+ T0: Thời điểm chẩn đoán bệnh
+ T3: Thời điểm sau 3 tháng điều trị bệnh + T6: Thời điểm sau 6 tháng điều trị bệnh
- Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo Thang điểm đánh giá trực quan (Visual Analog Scale - VAS).
Bao gồm một thước đo từ 0 đến 10 cho bệnh nhân tự đánh giá và bác sĩ đánh giá tương ứng với các mức độ: 0- không đau/ sức khoẻ rất tốt; 1-3: đau ít; 4-6: đau nhẹ- đau vừa, 7-9: rất đau, 10: cực kỳ đau/ sức khỏe rất xấu.
Hình 2. Thang điểm VAS và thước đánh giá mức độ hoạt động bệnh của bác sĩ /phụ huynh/ bệnh nhân [57]
+ Đánh giá toàn diện sức khoẻ của trẻ do bác sĩ đánh giá theo thang điểm VAS được quy định là VAS 1.
+ Đánh giá toàn diện sức khỏe của trẻ bởi chính bệnh nhân/ hoặc gia đình về tình hình chung của bệnh dựa trên thang điểm VAS quy định là VAS 2.
- Điểm JADAS10 và cJADAS10: Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKTPTN (JADAS) là một điểm số cấu thành bởi 4 điểm số thành phần.
Thang điểm JADAS và cJADAS10 tính điểm dựa trên 10 khớp, trong đó các điểm thành phần và cách tính điểm được trình bày trong bảng sau:
VAS1 VAS2 Số khớp viêm
Chỉ số phản ứng viêm
cấp tính Tổng điểm JADAS10 0–10 0–10 0–10 a CRP hiệu chỉnh (0-10) b 0–40
cJADAS10 0–10 0–10 0–10 a – 0–30
Trong đó:
a Điểm tối đa là 10, tức là nếu có nhiều hơn 10 khớp viêm sẽ đạt 10 điểm
b Nồng độ CRP huyết thanh được quy ước 0-10 điểm, tính theo công thức:
CRP hiệu chỉnh = CRP (mg/l) − 10 10
Như vậy:
+ Giá trị CRP <10 mg/l = 0 điểm + Giá trị CRP >110 mg/l được 10 điểm
- Mức độ hoạt động bệnh: là biến thứ bậc, được xác định theo bảng sau [48]:
Mức độ hoạt động bệnh cJADAS10
Không hoạt động ≤ 1
Hoạt động thấp 1,1-2,5
Hoạt động trung bình 2,51-8,5
Hoạt động cao >8,5
Theo khuyến cáo mới nhất của ACR năm 2019, sử dụng JADAS trên lâm sàng dựa trên 10 khớp (cJADAS-10) và điểm cut-off 2,5 để xác định mức độ hoạt động của bệnh thấp với mức độ hoạt động bệnh cao/trung bình. Mức độ hoạt động của bệnh ở mức độ trung bình và cao được xếp cùng nhau vì các phương pháp điều trị tương tự. Trong nghiên cứu của chúng tôi, mức độ hoạt động bệnh được chia thành không hoạt động, hoạt động thấp và hoạt động trung bình/cao.
- VKTPTN kháng trị: là biến nhị phân, giá trị là có hoặc không
VKTPTN kháng trị là khi các triệu chứng của bệnh như sốt, viêm khớp, tăng phản ứng viêm, vẫn tồn tại hoặc tiến triển nặng hơn) dù đã được điều trị với Methotrexate liều ≥10mg/m²/tuần và/hoặc phụ thuộc Corticoids (Prednisone
≥0,25mg/kg/ngày) trong thời gian ≥ 6 tháng [31],[58].
- Mục tiêu điều trị: Đạt được mức cải thiện về hoạt động bệnh ít nhất 50%
(được đo bằng cJADAS) trong vòng 3 tháng và mục tiêu trong vòng 6 tháng ở tất cả bệnh nhân.
- Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm: Các thuốc chống viêm không steroid, Glucocorticoid, Methotrexate, các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm khác Methotrexate (Hydroxylchloroquine, Sulfasalazin), các thuốc sinh học (Adalimumab, Tocilizumab). Các thuốc được sử dụng theo liều lượng và hướng dẫn của Bệnh viện Nhi Trung ương. Việc sử dụng từng thuốc là biến nhị phân, giá trị có hoặc không.
- Phác đồ điều trị: Theo lưu đồ chẩn đoán và điều trị bệnh VKTPTN của Bệnh viện Nhi Trung ương, trong đó thể bệnh viêm ít khớp được xếp riêng và có bước đầu tiếp cận cũng như lựa chọn thuốc khác với các thể viêm khớp khác. Bắt đầu với chỉ định corticoid toàn thân ngắn ngày như một liệu pháp “bắc cầu” để giảm nhanh chóng triệu chứng viêm trong thời gian đợi tác dụng của thuốc chống thấp tác dụng dụng hoặc thuốc sinh học (thường có thời gian tác dụng chậm hơn, sau 1-2 tuần).
Đánh giá lại mức độ hoạt động bệnh sau 3 tháng điều trị để quyết định tiếp tục duy trì thuốc hiện có hay điều trị nâng bậc: thay đổi thuốc DMARDs khác hoặc đổi thuốc sinh học khác, hoặc kết hợp với các thuốc DMARDs khác trong trường hợp khó tiếp cận với thuốc sinh học trên thực tế thực hành lâm sàng.
2.5.2. Các chỉ số nghiên cứu
2.5.2.1. Các chỉ số về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu - Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo giới tính
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo dân tộc và địa phương - Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo tuổi khởi bệnh
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo thời gian phát hiện bệnh 2.5.2.2. Các chỉ số về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
- Tỷ lệ bệnh nhân hai thể VĐK thể RF+ và RF- có các triệu chứng toàn thân và triệu chứng tại khớp
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo số khớp viêm - Điểm VAS 1 và VAS 2 đánh giá hoạt tính bệnh của ĐTNC - Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo vị trí khớp viêm
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo thời gian cứng khớp buổi sáng.
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- theo mức độ hoạt động bệnh
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- có chỉ số huyết sắc tố giảm, số lượng bạch cầu tăng, số lượng tiểu cầu tăng, tốc độ máu lắng tăng, nồng độ CRP tăng, nồng độ Ferritin tăng, nồng độ C3 và C4 tăng, IgG tăng.
- Các chỉ số huyết sắc tố, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, tốc độ máu lắng, nồng độ CRP trung bình; nồng độ Ferritin tăng, nồng độ C3 và C4, IgG tăng của ĐTNC.
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc VĐK thể RF+ và RF- có ANA+
2.5.2.3. Các chỉ số về đánh giá kết quả điều trị bệnh VKTPTN - Số khớp viêm của ĐTNC qua các thời điểm theo dõi
- Các chỉ số VAS 1, VAS 2 của ĐTNC qua các thời điểm theo dõi - Các chỉ số cận lâm sàng của ĐTNC qua các thời điểm theo dõi.
- Điểm số cJADAS10 của ĐTNC qua các thời điểm theo dõi.
- Mức độ hoạt động bệnh tại các thời điểm theo dõi
- Liều thuốc trung bình bệnh nhân được sử dụng tại thời điểm theo dõi - Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được dùng thuốc tại thời điểm theo dõi.
- Tỷ lệ bệnh nhân kháng trị tại thời điểm T6.