Nguyên nhân của ITP vẫn chưa được biết rõ trong hầu hết các trường hợp. Tuy nhiên người ta nhận thấy rằng có một số yếu tố như tuổi, giới, thể trạng, mùa, số lượng tiểu cầu, tiền sử nhiễm trùng (60% do nhiễm virus), chủng ngừa (vắc xin kết hợp sởi, quai bị, rubella, 5 trong 1, 6 trong 1…) và các yếu tố kích hoạt miễn dịch hoặc môi trường khác có thể ảnh hưởng đến bệnh và mức độ xuất huyết nặng của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [4].
1.4.1. Số lượng tiểu cầu
Số lượng tiểu cầu có liên quan trực tiếp tới biểu hiện lâm sàng cũng như mức độ xuất huyết của bệnh, điều này đã được chứng minh trong một số nghiên cứu trong và ngoài nước trước đó. Thông thường trong nhóm bệnh nhân nhập viện, số lượng tiểu cầu càng thấp thì xuất huyết càng nặng, có nguy cơ xuất huyết nội tạng cao. Nghiên cứu của Thomas Kuhne (2011) cho thấy số lượng tiểu cầu trung bình khi chẩn đoán ITP là 18,1 (khoảng 0-137) x 109/l đối với trẻ em [39].
Nghiên cứu của tác giả Neunert C. E. và cộng sự (2008) cho thấy có mối liên quan giữa SLTC với các nhóm xuất huyết nặng (không/nhẹ, trung bình, nặng), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Cụ thể, 505/685 (74%) bệnh nhân được đánh giá có SLTC ≤ 20.000/mm3 được ghi nhận là không có hoặc xuất huyết nhẹ và 158/685 (23%) bệnh nhân bị xuất huyết mức độ trung bình, 3% được báo cáo là bị chảy máu nghiêm trọng. Có 1 ca xuất huyết nội sọ chiếm 0,15% ở một bé gái 9 tuổi. Giá trị trung bình SLTC lúc chẩn đoán đối với bệnh nhân không có hoặc chảy máu nhẹ, trung bình hoặc nặng tương ứng là 17.000/mm3, 10.000/mm3 và 9.000/mm3. Trong số 178 bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 20.000/mm3, 90% không có hoặc chảy máu nhẹ khi được chẩn đoán và 8% bị chảy máu vừa phải, 3/178 bệnh nhân (chiếm 2%) bị chảy máu nặng, không có bệnh nhân nào bị xuất huyết
nội sọ, 3 bệnh nhân bị chảy máu nặng có số lượng tiểu cầu lần lượt là 23.000, 26.000 và 50.000/mm3 [48].
Một số nghiên cứu khác như Braga J. Và cộng sự (2012) cũng cho thấy có mối liên quan giữa SLTC với mức độ nặng của xuất huyết ở bệnh nhân trong giai đoạn ITP cấp tính, và tăng nguy cơ chảy máu vừa phải khi số lượng tiểu cầu dưới 20 x 109/l. Mức độ nặng của xuất huyết ở trẻ em bị ITP có tương quan nghịch với số lượng tiểu cầu. Ví dụ, 97% chảy máu độ 3 (chảy máu niêm mạc trung bình) và chảy máu độ 4 (chảy máu niêm mạc nặng hoặc chảy máu trong) xảy ra với số lượng tiểu cầu dưới 20 x 109/l. Bệnh nhân có SLTC < 10 x 109/l có xu hướng chảy máu từ trung bình đến nặng nhiều hơn so với những bệnh nhân có SLTC ≥ 10 x 109/l [30].
Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Long (2020) tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn về đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn: Trong nhóm bệnh nhân XHGTC có SLTC < 10 G/l thì 40,4%
xuất huyết độ 1, 2, còn 59,6% xuất huyết độ 3, 4. Trong nhóm SLTC ≥ 10 G/l có 100% xuất huyết độ 1, 2, không có bệnh nhân nào xuất huyết độ 3, 4. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 [17].
1.4.2. Mức độ thiếu máu
Theo y văn, trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch thiếu máu thường do biểu hiện chảy máu, do đó mức độ thiếu máu có liên quan đến mức độ xuất huyết của bệnh.
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Long (2020) về đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn cho thấy: Trong nhóm bệnh nhân XHGTC không thiếu máu có 97,7%
xuất huyết độ 1, 2; 2,3% xuất huyết độ 3, 4. Trong nhóm bệnh nhân thiếu máu nhẹ có 55% xuất huyết nhẹ độ 1, 2 và 45% xuất huyết độ 3, 4. Trong nhóm bệnh nhân thiếu máu vừa có 27,3% xuất huyết nhẹ độ 1, 2 và 72,7%
xuất huyết độ 3, 4. Không có bệnh nhân thiếu máu nặng. Do đó tỉ lệ mức độ
xuất huyết vừa và nặng (độ 3, 4) ở nhóm trẻ thiếu máu vừa và nhẹ cao hơn so với nhóm trẻ không thiếu máu. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,001 tức là mức độ xuất huyết độ 3, 4 gây ra tình trạng thiếu máu nặng hơn ở trẻ bệnh [17].
1.4.3. Tuổi
ITP có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi, tỉ lệ mắc cao nhất từ 2 - 5 tuổi và một đỉnh nhỏ hơn ở tuổi thiếu niên. Trong một nghiên cứu dựa trên dân số tiến cứu ở 5 nước Bắc Âu (Thụy Điển, Phần Lan, Na Uy, Đan Mạch, và Iceland) từ năm 1998 đến năm 2000, tỉ lệ mắc ITP hàng năm là 4,8/100.000 trẻ dưới 15 tuổi, 50% bệnh nhân là 1 - 4 tuổi và khoảng 80% trẻ < 8 tuổi [31].
Trong nghiên cứu của Nazari và cộng sự (2012) trên 172 bệnh nhân, tuổi trung bình là 3,46 tuổi, trong đó nhóm trẻ có độ tuổi từ 1 tháng đến 5 tuổi >
50% [45].
Một số tác giả trước đó đã nghiên cứu về mối liên quan giữa độ tuổi của trẻ với mức độ nặng của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Cụ thể, theo tác giả Neunert C. E. và cộng sự (2008), độ tuổi trung bình lần lượt là 5,7 tuổi; 6,1 tuổi và 7,7 tuổi tương ứng đối với bệnh nhân không có hoặc xuất huyết nhẹ, trung bình hoặc nặng [48]. Theo Davor Petrovic (2019) cho thấy mối tương quan thuận giữa tuổi của bệnh nhân và điểm đánh giá chảy máu, tức là bệnh nhân lớn tuổi có mức độ chảy máu nặng hơn [50]. Theo nghiên cứu của Hannah von Lukowicz (2021) tại các bệnh viện Nhi tại Đức, độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 3,54 tuổi, độ tuổi của trẻ em không có ảnh hưởng đến mức độ xuất huyết ở những bệnh nhi XHGTC MD [42].
Tại Việt Nam, theo tác giả Trần Ngọc Huy Hoàng (2022), nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi đồng 1, tuổi trung vị là 6,3 tháng, lứa tuổi hay gặp nhất là 1 - 12 tháng tuổi (59.0%), sau đó là 1 – 5 tuổi (29%), ít nhất là lứa tuổi trên 5 tuổi (12%) [12]. Còn theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Long (2020) về đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn tại Bệnh viện Đa
khoa Xanh Pôn thấy: Trong nhóm bệnh nhân ≤ 5 tuổi có 63,3% xuất huyết độ 1, 2; 39,7% xuất huyết độ 3, 4; nhóm bệnh nhân > 5 tuổi có 75% xuất huyết độ 1, 2 và 25% xuất huyết độ 3, 4. Do đó không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về mức độ xuất huyết ở các nhóm tuổi (p = 0,169) [17]. Tương tự, Trần Thị Mạnh (2019) cho rằng dù nhóm tuổi nào thì xuất huyết độ 3 chiếm cao nhất, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với [18]. Điều này cũng phù hợp với đặc điểm của bệnh XHGTC MD với biểu hiện xuất huyết tương đương nhau ở hầu hết các lứa tuổi.
1.4.4. Giới
Hình 1.1. Phân bố theo tuổi và giới tính của bệnh nhi ITP tại Anh (1990–2005) [63].
Đa số nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau về giới ở những trẻ mắc ITP. Trong ITP trẻ em, nam ưu thế nhẹ so với nữ, đặc biệt ở trẻ nhũ nhi. Điều này được minh họa rõ nhất trong nhóm nghiên cứu liên lục địa về XHGTC MD ở trẻ em(ICIS) bao gồm hơn 2.000 trẻ nhũ nhi và trẻ em có độ tuổi từ 3 tháng đến 16 tuổi, ở trẻ nhũ nhi từ 3 - 12 tháng tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1,7:1. Tỷ lệ nam ưu thế nhẹ ở trẻ lớn, với tỷ lệ nam/nữ chung trong nhóm này là 1,2:1 [31]. Theo nghiên cứu của Hannah von Lukowicz (2021) tại các Bệnh viện
Nhi tại Đức, giới tính của trẻ em không có ảnh hưởng đến mức độ xuất huyết ở những bệnh nhi XHGTCMD [42].Theo Davor Petrovic (2019) nghiên cứu trên 45 trẻ tại Croatia cho thấy không có sự khác biệt về điểm mức độ chảy máu giữa các giới tính, kết quả là tương tự cho cả hai giới với p = 0,15 [50].
Tại Việt Nam, theo nhiên cứu về bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi đồng 1 của tác giả Trần Ngọc Huy Hoàng (2022), cho thấy trong 100 bệnh nhân nghiên cứu thì tỷ lệ nam nhiều hơn nữ (61% so với 39%) [12]. Theo nghiên cứu của tác giả Trần Thị Mạnh ở trẻ từ 1 – 24 tháng tuổi cho thấy tỷ lệ mắc bệnh giữa 2 giới nam và nữ là 1,89:1, mức độ xuất huyết giữa nam và nữ không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p = 0,394), do đó giới tính không liên quan đến mức độ xuất huyết [18].
1.4.5. Tình trạng dinh dưỡng
Một đứa trẻ có chế độ ăn kiêng, ăn rất hạn chế hoặc mắc bệnh kém hấp thu có thể bị thiếu hụt dinh dưỡng gây giảm tiểu cầu, như thiếu sắt, vitamin B12 hoặc folate, đồng [38]. Sự thiếu hụt như vậy thường gây ra các bất thường khác trên công thức máu toàn bộ [46].
Tầm vóc thấp là một phát hiện thường gặp trong các hội chứng suy tủy xương di truyền, cũng ảnh hưởng tới số lượng tiểu cầu.
Các nghiên cứu về tình trạng dinh dưỡng của trẻ mắc bệnh XHGTC MD rất hiếm hoi. Đồng thời, chưa có nghiên cứu nào trước đó chứng minh rằng mức độ xuất huyết trong ITP phụ thuộc vào yếu tố thể trạng.
1.4.6. Địa dư
Về địa dư, tỷ lệ trẻ sống tại thành thị mắc bệnh thấp hơn tỷ lệ trẻ sống ở nông thôn.
Nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ (2003) tại Bệnh viện Nhi đồng 1 thấy tỷ lệ trẻ bị bệnh ITP ở nông thôn cao hơn thành thị (nông thôn/thành thị = 2,04) [19]. Năm 2022, nghiên cứu tác giả Trần Ngọc Huy Hoàng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân sống ở thành thị thấp hơn nhiều so với ở các địa phương, tại TP
HCM là 29%, so với địa phương khác chiếm 71% (chiếm tỷ lệ 2,44) [12]. Kết quả này cho thấy sự phân bố bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là rải rác, không tập trung, do đó công tác chẩn đoán và theo dõi bệnh cần đặt ra ở các tuyến địa phương.
Tuy còn phụ thuộc và phương pháp nghiên cứu, nhưng như vậy chứng tỏ ITP phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó yếu tố địa dư phản ánh một phần.
1.4.7. Mùa
Người ta biết rất ít về ảnh hưởng của các yếu tố môi trường đối với dịch tễ học của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch. Bệnh xảy ra quanh năm, ITP dường như được đặc trưng bởi sự xuất hiện theo mùa, bệnh thường xảy ra sau các đợt nhiễm virus cấp tính. Phù hợp với các yếu tố khởi kích virus, nhưng các phát hiện được báo cáo không nhất quán.
Ở trẻ nhũ nhi thường gặp nhiều hơn vào thời điểm giao mùa giữa mùa mưa và khô. Bệnh nhân thường nhập viện cao vào các tháng 1, 2, 3 (mùa xuân) và ít vào mùa hè tháng 6, 7, 8 [18]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Thắng (2007), bệnh hay gặp vào thời điểm cuối thu, đầu mùa đông (tháng 9,10,11) [22]. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Sáng tại Hải Phòng (2016) trên 46 bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tiên phát nặng cho thấy bệnh gặp quanh năm, mùa mắc bệnh chủ yếu vào tháng 3,4,11,12 [21].
Các nghiên cứu khác ở nước ngoài như theo Hannah von Lukowicz (2021) tại các bệnh viện Nhi tại Đức cho thấy không tìm thấy mối liên quan giữa mùa đối với tỷ lệ mắc ITP, dựa trên so sánh số lượng bệnh nhân nhập viện với ITP vào mùa thu/đông (56,2%) so với mùa xuân/hè (43,8%) [42].
Theo nghiên cứu Jae Hee Lim (2021) tại Hàn Quốc, trong tổng số 6487 bệnh nhân, từ 2015-2018, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất vào năm 2015 và 2017 là vào tháng 4, và vào năm 2016 và 2018, tỷ lệ này cao nhất vào tháng 6. Các trường hợp tích lũy hàng năm mỗi tháng cao nhất vào tháng 4 và thấp nhất vào tháng 10. Bệnh nhân ITP thường được chẩn đoán nhiều nhất vào mùa xuân (27,9%),
tiếp theo là mùa hè (25,1%), mùa đông (24,9%) và mùa thu (22,2%) [41]. Tuy nhiên, nghiên cứu chứng minh mối liên quan giữa mùa và mức độ xuất huyết trên bệnh nhi ITP còn rất hạn chế.
1.4.8. Tiền sử 1.4.8.1. Tiêm chủng
Mặc dù tiêm chủng cung cấp các phản ứng miễn dịch bảo vệ, nhưng nó có thể thúc đẩy các bệnh tự miễn dịch, chẳng hạn như ITP. Sự tự miễn dịch liên quan đến vắc xin có thể được gây ra bởi cơ chế miễn dịch qua trung gian kháng nguyên hoặc do các thành phần hoặc chất bổ trợ của vắc xin. Tuy nhiên, hầu hết bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu liên quan đến vắc xin đều nhẹ và đáp ứng tốt với liệu pháp [37].
Trên thế giới:
Các nghiên cứu liên quan đến XHGTC MD ở trẻ em và tiêm chủng rất ít và độ chính xác còn hạn chế. Báo cáo có thể sai lệch vì lịch tiêm chủng ở mỗi quốc gia là khác nhau: ví dụ, có rất ít dữ liệu về vắc xin viêm gan B vì vắc xin này không được khuyến cáo phổ biến cho trẻ em ở một số nước công nghiệp hóa [33]. Đã có báo cáo trường hợp ITP sau khi tiêm vắc xin thủy đậu, viêm gan A, B, bại liệt và uốn ván - bạch hầu - ho gà ở trẻ lớn hơn.
Giảm tiểu cầu liên quan đến tiêm vắc xin Covid – 19 là hiếm. Tuy nhiên, do số lượng trường hợp phơi nhiễm nhỏ và khả năng gây nhiễu, mối liên quan giữa ITP với các loại vắc xin này cần được nghiên cứu thêm [31]. Quá trình và đáp ứng điều trị của bệnh trong các trường hợp liên quan đến tiêm chủng nói chung là tốt.
Theo nghiên cứu của Mellissa Yong và cộng sự (2010) thấy 22/257 (8,6%) bệnh nhi ITP đã được chủng ngừa trong vòng 6 tuần trước ngày chẩn đoán ITP. Ở nhóm < 2 tuổi, nhiều bệnh nhân ITP đã được tiêm chủng trước đó hơn so với nhóm khác. Tỷ lệ bệnh nhân ITP trẻ em nữ và nam được chủng ngừa 6 tuần trước khi chẩn đoán ITP là tương đương nhau (tương ứng là 8,3%
và 8,8%). 7/22 bệnh nhân có tiền sử tiêm chủng cũng được chẩn đoán nhiễm trùng trước đó [63].
Theo Elpis Mantadakis và cộng sự (2010), XHGTC TP ở trẻ nhỏ có liên quan với vắc xin sống kết hợp sởi - quai bị - rubella (MMR) trong vòng 6 tuần sau khi khởi phát bệnh. ITP liên quan đến MMR là rất hiếm, xảy ra trong khoảng 2,6/100.000 liều vắc xin [44]. Nghiên cứu của France E. K.
(2008) cho thấy: Mặc dù vắc xin này có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc ITP nhưng nguy cơ có thể xảy ra là thấp (1/40.000 liều MMR). Thời gian và mức độ xuất huyết nặng của ITP ở trẻ em bị phơi nhiễm với MMR không khác với trẻ em không phơi nhiễm [34]. Tuy nhiên, ở những trẻ em không tiêm vắc-xin hoặc ITP liên quan đến vắc-xin đã được tiêm liều vắc-xin MMR đầu tiên, có thể kiểm tra hiệu giá vắc-xin; nếu trẻ có biểu hiện miễn dịch hoàn toàn (90% đến 95%), thì không nên tiêm vắc-xin MMR nữa; nếu trẻ chưa có đủ khả năng miễn dịch, thì trẻ nên được tiêm chủng vắc-xin MMR ở độ tuổi được khuyến cáo.
Theo Grainger, J. D. và cộng sự (2011) cho thấy 7% bệnh nhân có tiền sử tiêm chủng, bao gồm tiêm DT/IPV/Hib và MMR trong 6 tuần trước khi khởi phát bệnh [36].
Tại Việt Nam:
Trong nghiên cứu của Trần Thu Thủy và cộng sự (2019), tỷ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu sau tiêm phòng Quinvaxem và tiêm phòng lao chiếm tỷ lệ cao nhất (44,5%; 31,1%). Thời gian xuất hiện triệu chứng xuất huyết kể từ khi tiêm phòng không giống nhau, đối với vacxin BCG 57,2% xuất hiện sau 28 ngày, cũng có những trường hợp xuất hiện rất sớm dưới 7 ngày (14,2%), vacxin Quinvaxem 20% xuất hiện muộn, còn 45% xuất hiện sớm trước 7 ngày.
Theo thống kê có 6 trường hợp xuất hiện chỉ sau tiêm phòng 2 ngày [24].
Đa số các nghiên cứu trước đó chỉ ra rằng có mối liên quan giữa yếu tố tiêm chủng và tỷ lệ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu. Tuy nhiên sự liên quan giữa tiêm chủng và mức độ xuất huyết ở bệnh nhân ITP vẫn chưa được sáng tỏ.
1.4.8.2. Tiền sử nhiễm trùng
Các trường hợp ITP liên quan đến nhiễm trùng thường có nhiễm vi rút hoặc vi khuẩn trước đó, đây là bệnh phổ biến nhất. Cơ thể sinh ra kháng thể chống lại kháng nguyên vi khuẩn hoặc vi rút, các kháng thể này phản ứng chéo với kháng nguyên tiểu cầu bình thường gây giảm số lượng tiểu cầu.
Nghiên cứu của Jae Hee Lim và cộng sự (2021) tại Hàn Quốc đánh giá tỷ lệ mắc ITP và mối liên quan của nó với nhiễm trùng đường hô hấp và tiêu hóa cho thấy nhiễm trùng có ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc ITP sau 1 và 2 tháng [41].Khoảng 60% trẻ em mắc bệnh ITP có tiền sử mắc bệnh do vi rút trước đó trong 1 tháng qua. Nhiều loại vi rút đã được xác định là tác nhân gây ra ITP, bao gồm EBV, vi rút cúm, varicella zoster và HIV [31]. ITP xảy ra liên quan đến bệnh coronavirus 2019 (COVID - 19) đã được mô tả [28, 31].
Theo nghiên cứu của Thomas Kuhne và cộng sự (2000) cho thấy tần suất nhiễm trùng trước ITP trong nhóm thuần tập ở Đức và Thụy Sĩ (47/71 = 66%) cao hơn so với nhóm Việt Nam (13/82 = 16%). Trong các bệnh nhân có số lượng tiểu cầu ban đầu < 20 × 109 /l, nhiễm trùng trước ITP được ghi nhận 18%
ở nhóm Việt Nam và 65% ở nhóm Đức và Thụy Sĩ (p < 0,001). Đồng thời, việc nhiễm trùng được chẩn đoán trong vòng 14, 21 hoặc > 21 ngày trước khi bắt đầu ITP không có ảnh hưởng đến các khía cạnh khác nhau của bệnh [40].
Nhiễm trùng được ghi nhận phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên (6,6%), nhiễm trùng ít được ghi nhận nhất là nhiễm trùng đường tiết niệu (0,4%). Nhiễm trùng đường hô hấp dưới và nhiễm trùng hệ tiêu hóa chỉ xảy ra ở nhóm tuổi nhỏ hơn (dưới 5 tuổi) [63]. Theo Grainger, J. D. và cộng sự (2011) cho thấy 47% bệnh nhân nghi ngờ có nhiễm trùng trong 6 tuần trước khi khởi phát bệnh [36].