1.2.1. Kháng insulin
Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả sinh học của insulin, thường biểu hiện bằng tăng nồng độ insulin trong máu. Có thể nói cách khác: kháng insulin xảy ra khi tế bào mô đích không đáp ứng hoặc có phản ứng chống lại sự tăng insulin máu. Insulin là hormon chính làm giảm nồng độ glucose máu, do tế bào bêta đảo tụy tiết ra, lưu hành trong máu và tác động đến tế bào đích
[59], [67].
Kháng insulin tăng song hành với tăng tỉ lệ mỡ của cơ thể. Đa số người
có BMI > 30kg/m2 đều có tăng insulin máu sau ăn. Ở châu Á kháng insulin xảy ra ở những người có BMI > 25 hoặc có khi còn thấp hơn (BMI > 23). Sự nhạy cảm của tế bào với insulin giảm tới 30-40% khi cân nặng cơ thể tăng 30-40%.
Cơ thể càng béo insulin tiết càng nhiều để bù trừ.
1.2.2. Các nguyên nhân gây kháng insulin 1.2.2.1. Tế bào beta tiết sản phẩm bất thường
Hiện nay, các nghiên cứu phát hiện có sự đột biến gen cấu trúc insulin gây ra các phân tử insulin có bất thường về cấu trúc và tác dụng sinh học
của insulin. Một số nghiên cứu khác lại thấy tăng proinsulin có tính chất gia đình, do proinsulin chuyển không hoàn toàn thành insulin tại tế bào beta, hậu quả của bất thường về cấu trúc tại các vị trí cắt C-peptide của phân tử proinsulin [58].
1.2.2.2. Kháng thể kháng insulin
Kháng thể kháng insulin có thể hình thành ở những bệnh nhân điều trị
bằng insulin lâu ngày. Những kháng thể này làm thay đổi thời gian tác dụng thông thường của insulin. Tuy nhiên chỉ trong trường hợp bất thường thì kháng thể này mới gây được kháng insulin thực sự. Một số ít bệnh nhân có kháng thể kháng insulin xuất hiện tự phát mặc dù không được điều trị bằng
insulin. Những kháng thể này có thể tương tác với phép đo miễn dịch insulin, làm tăng insulin máu nhưng không gây kháng insulin [31].
Thực tế cho thấy những người sử dụng insulin động vật lâu dài có thể xuất hiện kháng thể kháng insunlin, xuất hiện globulin miễn dịch nội sinh lưu hành trong máu kháng lại thụ thể insulin [54].
1.2.2.3. Kháng thể kháng receptor insulin
Một thể hiếm gặp là xuất hiện các kháng thể kháng trực tiếp thụ thể insulin (kháng insulin týp B), gặp chủ yếu ở nữ và hầu hết bệnh nhân đều có các bệnh tự miễn khác như Lupus ban đỏ hệ thống. Thể này thường phối
hợp với chứng gai đen, dày sừng, kháng insulin nặng và đái tháo đường.
Đôi khi bệnh nhân có những đợt hạ đường máu. Các kháng thể lưu hành gắn với thụ thể insulin in vivo và bằng cách đó sẽ ức chế và/hoặc bắt chước
tác dụng của insulin, do đó hậu quả là kháng insulin hoặc có khi gây hạ đường máu [67].
1.2.2.4. Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin
Kháng insulin được đặc trưng bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích. Đột biến gen insulin thụ thể tìm thấy ở các bệnh nhân kháng insulin hoặc đái tháo đường. Ngoài ra các nghiên cứu còn chứng minh có sự
giảm hoạt tính của IR tyrosin kinase ở các con chuột béo phì kháng insulin và ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2, độc lập với sự thay đổi cấu trúc gen receptor insulin. Tuy nhiên chỉ riêng việc thay đổi cấu trúc receptor insulin trên màng tế bào không đủ giải thích cho sự suy giảm hoạt tính của receptor insulin. Góp phần vào quá trình đó còn có sự phosphoryl hóa serine/threonine receptor ở mặt trong tế bào của 1 số đồng phân PKC. Các nghiên cứu về đột biến gen cho thấy serine tồn dư 1189/90/94 ở nhánh tận C của domain kinase, mặc dù không ảnh hưởng đến sự tự phosphoryl hóa của insulin receptor nhưng lại cần thiết cho quá trình phosphoryl hóa chất nền IRS-1, IRS-1 và
SHC. Cơ chế thứ hai dẫn tới giảm hoạt tính insulin ở các đối tượng béo phì và
các bệnh nhân có tăng insulin máu kéo dài là sự tăng insulin/yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (IGF-1) tại các mô đích của insulin, kết quả là làm giảm dẫn truyền tín hiệu insulin do tăng insulin máu và/hoặc tăng tác động của IGF-1R.
1.2.3. Kháng insulin và một số rối loạn liên quan
1.2.3.1. Kháng insulin và rối loạn đông máu
Kháng insulin làm tăng nồng độ insulin và proinsulin trong máu gây hậu
quả là tăng lượng PAI-1, làm cho quá trình tiêu fibrin bị rối loạn, gây tổn thương mạch máu dễ dàng hơn. Trong hội chứng chuyển hóa cơ thể bị rối loạn quá trình đông máu, ba thành phần chính bị kích hoạt là tiểu cầu, tế bào nội mạc và các yếu tố đông máu huyết tương. Kháng insulin làm kích hoạt tiểu cầu, tăng quá trình hình thành cục máu đông, giảm quá trình tiêu sợi
huyết gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc và hậu quả là rối loạn quá trình đông máu [51].
1.2.3.2. Kháng insulin gây tăng huyết áp
Insulin là một yếu tố giãn mạch ở người bình thường nhưng lại là yếu tố co mạch ở những người có kháng insulin, rối loạn glucose, tuổi cao. Kháng
insulin gây giảm tiết NO, giảm tưới máu tổ chức và giảm chuyển hóa glucose.
Kháng insulin làm tăng phản ứng của hệ giao cảm dẫn tới co mạch ngoại vi, tăng nhịp tim và tăng huyết áp. Insulin có tác dụng chống đào thải Natri niệu thông qua hệ Rennin-Angiotensin-Aldosterone. Nhiều nghiên cứu cho thấy có
thể cải thiện tình trạng kháng insulin bằng chế độ ăn giảm muối, áp dụng cho các đối tượng bình thường cũng như người tăng huyết áp. Khi có kháng insulin sẽ có tăng thể tích tuần hoàn do tăng giữ natri, làm tăng huyết áp. Giả thuyết cuối cùng về mối liên quan giữa kháng insulin và tăng huyết áp là cơ chế phân bố lại cation. Bơm Na/K+ ATPase rất nhạy cảm với insulin. Trong
tình trạng kháng insulin, bơm này làm tăng nồng độ Natri trong tế bào kéo theo tăng nồng độ canxi trong tế bào và dẫn tới nhiều biến chứng trên thành
mạch [30].
1.2.3.3. Kháng insulin liên quan đến rối loạn lipid máu
Chuyển hóa các lipoprotein ở gan chủ yếu được kiểm soát bởi insulin.
Insulin là yếu tố điều hòa quan trọng hoạt tính của hai enzyme trong chuyển hóa lipid:
- Lipase và enzym bị ức chế bởi insulin. Khi insulin giảm, hoạt độ lipase tăng, làm tăng thủy phân lipid ở tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo tự do trong máu. Các acid béo tự do này để tổng hợp triglycerid và được vận chuyển dưới dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL).
- Khi có kháng insulin, acid béo tự do sẽ tăng cường đến gan làm tăng tổng hợp triglycerid. Đồng thời cũng tăng tạo mỡ, giảm nồng độ lipoproteinlipase ở mô ngoại biên.
Sự tích lũy cholesterol trong máu là biểu hiện sự cân bằng giữa hai quá trình thu nhận và loại bỏ cholesterol. Trong đó có vai trò quan trọng của các HDL-C. Gắn HDL-C vào các vị trí gắn bề mặt của tế bào làm khởi phát sự chuyển vị của cholesterol từ kho nội bào ra bề mặt tế bào, mà từ đó nó có thể bị loại bỏ bởi các hạt nhận, nhiều khi là chính các HDL-C. Các vị trí gắn HDL-C trên bề mặt tế bào tăng lên để đáp ứng với sự tích tụ
cholesterol, tạo thuận lợi cho tế bào loại bỏ cholesterol dư thừa. Đây được xem là cơ chế bảo vệ thành mạch của HDL-C. Tình trạng kháng insulin làm thay đổi hoạt tính của men lipase nội bào và men lipoprotein lipase do dó liên quan đến sự tăng triglyceride và giảm HDL-cholesterol ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [35].
1.2.3.4. Kháng insulin gây tăng glucose máu
Mô cơ xương là mô ngoại vi quan trọng nhất trong đề kháng insulin. Các
truyền tín hiệu insulin gây giảm vận chuyển glucose ở cơ xương. Các nguyên nhân khác gây đề kháng insulin tại cơ xương là sự thay đổi đặc hiệu các con đường dẫn truyền tín hiệu insulin, bao gồm giảm chất lượng protein IRS-1, rối loạn phosphoryl hóa IRS-1, giảm hoạt tính PI3K, hoặc thay đổi trình diện
protein của tiểu đơn vị điều hòa PI3K. Thay đổi sự trình diện hoặc di chuyển GLUT4 đến màng tế bào là cơ chế sinh bệnh chính. Tuy nhiên sự thay đổi này là tiên phát hay thứ phát sau một chuỗi các rối loạn chuyển hóa thì chưa rõ ràng. Kháng insulin ở cơ xương là hậu quả của các tương tác phức tạp giữa các yếu tố nội-ngoại sinh [17].
Giảm quá trình chuyển GLUT4 từ khoang trong bào tương ra màng tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin. Nồng độ GLUT4 trong
tế bào và khả năng vận chuyển glucose của các tế bào cơ và tế bào mỡ giảm đi 40% ở những người béo không bị bệnh đái tháo đường và 85% ở những người béo có đái tháo đường típ 2. Giảm hoạt động của men chịu trách nhiệm
tổng hợp glycogen (ezym glycogenosynthase). Giảm khả năng phosphoryl hoá để chuyển glucose thành G-6-P ở cơ. Ngoài ra còn thấy có hiện tượng giảm hoạt tính enzym chủ yếu trong quá trình oxy hoá glucose (enzym pyruvat - dehydrogenase -PHD) do tăng axit béo tự do sinh ra từ phân huỷ lipid [17].
Quá thừa lượng acid béo tự do trong cơ gây đề kháng insulin. Cơ chế chưa rõ ràng. Tuy nhiên, tác giả Randle cho rằng các acid béo tự do dư thừa ức chế quá trình oxi hóa glucose (chu trình glucose-acid béo). Gần đây, nhiều nghiên cứu đã chứng minh nồng độ diacylglycerol trong cơ tăng cao, kích thích quá trình phosphoryl hóa serin của thụ thể insulin và do đó ức chế dẫn truyền tín hiệu bình thường của insulin, làm giảm tác dụng chuyển hóa glucose tại cơ gây tăng glucose máu. Các acid béo tự do cũng làm giảm độ nhạy insulin ở cơ do ức chế thu nhận glucose, tăng sản xuất PAI-1 và fibrinogen [46].
Phóng thích glucose tại gan có thể bị ức chế hoàn toàn bởi nồng độ cao insulin sinh lý và insulin quá mức sinh lý ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.
Kháng insulin tại gan góp phần vào tăng quá mức tốc độ sản xuất glucose, tăng glucose máu. Giảm khả năng ức chế phóng thích glucose tại gan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có thể thứ phát sau rối loạn ức chế sinh acid béo tự do của insulin. Tăng lượng acid béo chưa este hóa tới gan làm tăng lượng triglycerit trong gan (gan nhiễm mỡ), tăng tổng hợp glucose và triglycerit, giải phóng VLDL, tạo vòng xoắn bệnh lý. Thêm vào đó, gia tăng luồng tiền chất
của glucose như lactate, alamine và glycerol từ tổ chức ngoại biên đến gan cũng tham gia vào sự duy trì gia tăng tốc độ phóng thích glucose tại gan trong đề kháng insulin [36].
1.2.4. Các phương pháp đánh giá kháng insulin:
Có nhiều phương pháp và chỉ số khác nhau
1.2.4.1. Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói
Sau một đêm nhịn đói, lấy mẫu máu buổi sáng định lượng nồng độ insulin và glucose. Ở người khỏe mạnh, trạng thái cân bằng glucose ổn định nhất khi đói với ngưỡng tiết insulin cơ bản từ tế bào beta tuyến tụy thay đổi không đáng kể và quá trình sinh glucose từ gan hằng định. Nồng độ insulin máu lúc đói phản ảnh mức độ kháng hay nhạy insulin tại gan. Để đảm bảo độ chính xác, phương pháp này đòi hỏi bệnh nhân phải tuân thủ nhịn đói. Insulin có thể được định lượng theo các phương pháp sau:
- Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay) - Đo lượng phóng xạ miễn dịch học
- Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA-Electro Chemi Lumi- nessance Immuno Assay).
- Kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể đơn dòng kháng
Các phương pháp khác nhau cho giới hạn nồng độ insulin bình thường khá khác nhau. Trong đó kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang cho kết quả chính xác nhất. Tùy từng phương pháp mà các tác giả đề xuất ngưỡng chẩn đoán kháng insulin dựa theo nồng độ insulin máu lúc đói khác nhau [12]
1.2.4.2. Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống:
Định lượng nồng độ glucosse, insulin lúc đói Cho uống 75g glucose, sau 30 phút, 120 phút lấy máu định lượng nồng độ glucose, Insulin
Đánh giá các chỉ số tại các thời điểm để thấy có hoặc không tình trạng đề kháng insulin
Tuy nhiên, cần nhận thức rõ sự rối loạn dung nạp glucose không đồng nghĩa với độ nhạy insulin. Hơn nữa, ngoài tác động sinh học của insulin, còn
nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của nghiệm pháp này như khả năng tiết insulin, tác động increatin và các yếu tố khác. Do đó, phương pháp này ít có
tác dụng đánh giá độ nhạy/kháng insulin.
1.2.4.3. Các phương pháp ngoại sinh
Kỹ thuật kẹp đẳng đường- cường Insulin [68]: là tiêu chuẩn vàng để
đánh giá tình trạng đề kháng insulin. Nguyên tắc là đo lượng glucose cần thiết, để bù insulin máu tăng mà không gây hạ đường huyết. Kỹ thuật kẹp glucose thực hiện trong khoảng thời gian 2 giờ: truyền tĩnh mạch liên tục với
liều 0,06 UI/kg/phút. Đồng thời với insulin, glucose 20% được truyền tĩnh mạch để duy trì nồng độ glucose máu từ 5- 5,5 mmol/L. Tốc độ truyền glucose được xác định bởi kiểm tra glucose máu mỗi 5 phút. Tốc độ truyền glucose trong 30 phút cuối của thử nghiệm sẽ xác định tình trạng kháng
Insulin Tốc độ truyền > 7,5 mg glucose / phút: nhạy cảm Insulin Tốc độ truyền <4 mg glucose / phút: có kháng Insulin Tốc độ truyền từ 4,1 – 7,5 mg glucose / phút: bệnh nhân có rối loạn
dung nạp đường huyết( tiền kháng insulin).
Kháng insulin được đánh giá bằng hai cách: gián tiếp qua tình trạng cường insulin máu bù trừ lúc đói và trực tiếp qua đáp ứng của insulin với kích thích tăng glucose, mà cụ thể là các chỉ số gián tiếp phản ánh sự biến thiên của insulin máu theo nồng độ glucose máu.
1.2.5. Một số chỉ số đánh giá độ nhạy/kháng insulin 1.2.5.1. Tỉ lệ glucose/ insulin (G/I) đói
Tỉ lệ glucose/ insulin đói được xem là một chỉ số sàng lọc để đánh giá kháng insulin. Tỉ lệ glucose/ insulin đói <4,5 được xem là bất thường với độ nhạy là 95% và độ đặc hiệu là 84% [63].
Một số các nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để đánh giá kháng insulin (đặc
biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang). Tuy nhiên đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ số này ít có giá trị vì nồng độ
glucose và insulin có sai số lớn giữa các thời điểm lấy máu xét nghiệm và cũng còn một số hạn chế so với các chỉ số khác
1.2.5.2. Chỉ số HOMA-IR
Mô hình đánh giá cân bằng nội mô (HOMA = Homeostasis model
assessment) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong các nghiên cứu đánh giá chức năng tế bào beta và tình trạng đề kháng insulin và được đề xuất vào năm 1985, đây là một mô hình đánh giá tương tác giữa động học insulin và glucose, được sử dụng để tiên đoán nồng độ insulin và glucose trong trạng thái ổn định (lúc đói) [64]. Giảm chức năng tế bào bêta là giảm đáp ứng tiết insulin với kích thích từ nồng độ glucose máu, kháng insulin là giảm phản ứng ức chế sinh glucose ở gan của insulin. HOMA mô tả cân bằng động giữa insulin và glucose không theo liên quan tuyến tính. Công thức lập trình trên máy tính cho phép tính toán sự kết hợp giữa S1 (HOMA %S) với chức năng tế bào bêta (HOMA%B) khi nhập thông số glucose và insulin máu lúc đói của từng bệnh nhân. Tuy nhiên, trong thực thế rất khó hay có thể nói là
không thể đánh giá chính xác cập nhật chức năng tiết insulin của tế bào bêta. Do đó người ta tính mức độ kháng insulin dựa theo công thức HOMA (HOMA-IR) [64]:
HOMA IR Io(U/mL) Go (mmol/L)
22,5
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance – Chỉ số kháng insulin theo phương pháp đánh giá ổn định nội môi.
I0: nồng độ insulin lúc đói tính bằng μU/ml.
G0: nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/L.
1.2.5.3. Chỉ số QUICKI
Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index): Còn gọi là chỉ số kiểm soát độ nhạy chất lượng insulin. Chỉ số QUICKI được tính theo công thức của Kazt và cộng sự (2000) [15]:
QUICKI = 1
log(I0) + log(G0) I0: nồng độ insulin máu lúc đói tính bằng μU/ml.
G0: nồng độ glucose máu lúc đói tính bằng mg/dl.
Tổ chức y tế thế giới quy định có kháng insulin khi chỉ số QUICKI nhỏ hơn tứ phân vị thấp nhất trong nhóm chứng. QUICKI là chỉ số có giá trị cao, liên quan chặt với nghiệm pháp kẹp (r = 0,8 – 0,9). Được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu dịch tễ học [15], [62].
1.2.5.4. Chỉ số McAuley
Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin máu lúc đói) do McAuley đề xuất, công thức tính :
F(x)= exp[2,63 0,28 lnI0(μU/ml) – 0,31 lnTG (mmol/L)]
Một số nghiên cứu chỉ ra chỉ số McAuley có thể có giá trị hơn chỉ số HOMA-IR và định lượng insulin máu đói cơ bản trong dự đoán nguy cơ các biến cố tim mạch ở chủng tộc da đen [28].