Vaccine cúm được sản xuất hàng năm do khả năng thay đổi cấu trúc KN rất nhanh chóng của virus cúm. Mỗi vaccine sẽ chứa 3 loại KN, mỗi loại
15 fj,g, thường là 2 loại virus cúm type A (H1N1 và H3N2) và 1 loại virus cúm type B. Việc lựa chọn giống virus cho viếc sản xuất vaccine hàng năm do WHO (World Health Organization) quy định phụ thuộc vào giống virus được dự đoán là có thể gây ra dịch trong năm đó, phụ thuộc vào từng khu vực bắc bán cầu hoặc nam bán cầu [33], Ví dụ:
Chủng virus được chọn để dự phòng cúm ở bắc bán cầu trong mùa cúm cuối 2004 đầu 2005:
• A/New Caledonia/20/99 (H1N1) • A/Fujian/411/2002 (H3N2) • B/Shanghai/361/2002
Chủng virus được chọn để dự phòng cúm ở nam bán cầu trong mùa cúm giữa năm 2005:
• A/New Caledonia/20/99 (H1N1) • A/Wellington/1/2004 (H3N2) • B/Shanghai/361/2002
Chủng virus được chọn để dự phòng cúm ở bắc bán cầu trong mùa cúm cuối 2005 đầu 2006:
• A/New Caledonia/20/99 (H1N1) • A/Califomia/7/2004 (H3N2) • B/Shanghai/361/2002
Chủng virus được chọn để dự phòng cũm ở nam bán cầu trong mùa cúm giữa năm 2006:
• A/New Caledonia/20/99 (H1N1) • A/Califomia/7/2004 (H3N2) • B/Malaysia/2506/2004
Các loại vaccine phòng cúm hiện nay gồm hai loại là: vaccine virus bất hoạt và vaccine virus sống giảm hoạt.
Vaccine virus bất hoạt: có thể chia làm hai loại là vaccine chứa toàn bộ virus và vaccine chứa một phần virus (có thể là một mảnh virus hoặc chỉ có protein HA và NA). Virus sẽ được nuôi cấy trong phôi trứng gà hoặc trong tế bào hồng cầu, sau đó bất hoạt bằng formaldehyde hoặc p - propiolacton. Cuối cùng chúng được tinh chế tạo thành những sản phẩm vaccine an toàn và hiệu quả.
Vaccine virus sống giảm hoạt: là vaccine virus có thể chịu được nhiệt độ lạnh. Vaccine này dùng đường phun lỗ mũi gây miễn dịch tại chỗ, có hiệu quả hơn vaccine bất hoạt nhưng độ an toàn cũng thấp hơn. Không dùng vaccine sống giảm hoạt cho trẻ em dưới 5 tuổi và những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch [33], [32].
Vaccine chi được tiêm bắp vào cơ delta, không dùng tiêm tĩnh mạch.
Những đối tượng được khuyên dùng vaccine:
- Người già > 65 tuổi.
- Những người điều trị nội trú tại bệnh viện và dễ mắc các bệnh mạn tính.
- Người lớn và trẻ em bị bệnh tim phổi mạn tính như hen phế quản. - Người lớn và trẻ em bị bệnh chuyển hoá mạn tính như bệnh tiểu
đường và rối loạn chức năng thận cũng như thiếu máu nặng hoặc bệnh máu bẩm sinh.
- Trẻ em và vị thành niên điều trị liệu pháp aspirin dài ngày.
- Phụ nữ có thai tháng thứ 2 hoặc thứ 3 trong mùa cúm hoặc những phụ nữ đang phải chăm sóc bệnh nhân.
- Người bị suy giảm miễn dịch, bao gồm người bị nhiễm HIV, bệnh nhân ung thư, những người nhận ghép tạng và những bệnh nhân đang dùng steroid, hoá trị liệu hoặc xạ trị.
- Bất cứ người nào tiếp xúc với các nhóm trên như giáo viên, nhân viên chăm sóc, nhân viên y tế và các thành viên trong gia đình có người bị nhiễm.
- Người đi du lịch nước ngoài.
Tuy nhiên những người không nằm trong danh mục các nhóm nguy cơ trên cũng nên tiêm vaccine để tránh khỏi sự lo lắng và phiền phức trước sự tấn công của virus cúm [33], [17].
Hiệu quả vaccine phòng cúm [33]:
•S Người lớn khoẻ mạnh và hầu hết trẻ em: 80 - 100%.
s Người già > 65 tuổi: 30 - 40%.
s Bệnh nhân suy thận mạn tính: 66%.
s Bệnh nhân ghép thận: 18 - 93%.
•S Bệnh nhân thẩm tách máu: 25 - 100%.
S Bệnh nhân ung thư: 18 - 60%.
■S Bệnh nhân ghép tuỷ xương: 24-71%.
s Bệnh nhân nhiễm HIV: 15 - 80%.
Tác dụng không mong muốn: thường là đau nhẹ, đỏ, phồng nơi tiêm (10 - 64%), với những ngưòi chưa tiếp xúc vói virus cúm đặc biệt là trẻ em thường bị sốt nhẹ, mệt mỏi và đau cơ (5%). Những triệu chứng này bắt đầu 6 -
12 giờ sau khi tiêm và kéo dài trong 1 -2 ngày.
Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất là hội chứng Guillain - Barré, dị ứng với trứng có trong vaccine (0,04 - 0,17%).
Đối với vaccine sống giảm hoạt dùng đường mũi có thể gây kích ứng mũi, nhảy mũi, nghẹt mũi, viêm họng, đau đầu, đau bụng, buồn nôn... Những vaccine sống giảm hoạt không được chỉ định cho trẻ em dưới 5 tuổi, tuy rằng
đã được chứng minh là an toàn với trẻ em trên 18 tháng. Nó cũng không được chỉ định cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch [33], [13], [26].
Các vaccine cúm:
Sanofi Pasteur: Fluzone, Inflexal V, Vaxigrip, Mutagrip. GlaxoSmithKline: Fluarix.
Chiron Vaccines: Fluvirin, Enzira. Wyeth: Agrippal.
Solvay Healthcare: Influvac, Invivac. MASTA: MASTAFLU.
SmithKlineBeecham: X-Flu. 3.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ VIRUS CÚM
3.2.1. Nguyên lý chung
Những thuốc kháng virus có khả năng ức chế một hoặc một số khâu trong chu kỳ sao chép của virus. Do đó có thể ngăn chặn sự nhân lên và lây lan của virus. Các thuốc kháng virus bao gồm:
- ức chế xâm nhập. - ức chế thoát vỏ.
- ức chế tổng hợp acid nucleic và tổng hợp protein. - ức chế giải phóng.
Do hoạt động sao chép của virus thực hiện trong tế bào vật chủ nên các thuốc kháng virus muốn có tác dụng diệt virus thì đều phải xâm nhập được vào trong tế bào. Do vậy thuốc kháng virus thường là những chất gây độc tế bào [4], [9], [12].
3.2.2. Thuốc điều trị virus cúm
Các thuốc điều trị virus cúm hiện nay có rất ít, chỉ mới giói hạn ở một số nhóm thuốc bao gồm 5 thuốc: hai thuốc ức chế kênh ion M2, hai thuốc ức
chế enzyme neuraminidase và một thuốc ức chế ARN polymerase. Tất cả các thuốc đều chỉ phát huy tác dụng tốt nhất khi sử dụng trong vòng 48 giờ sau khi xuất hiện các triệu chứng cúm và chỉ có tác dụng điều trị cũm chưa biến chứng. Nên sử dụng thuốc sớm nhất có thể.
Hai loại thuốc mới nhóm ức chế neuraminidase có tác dụng tốt hơn, trên cả virus cúm A và cúm B so với nhóm thuốc cũ ức chế protein M2 chỉ tác dụng đối với cũm A. Hơn nữa nhóm thuốc mới có ít tác dụng không mong muốn hơn, an toàn hơn, có thể dùng được cho phụ nữ mang thai. Chính vì vậy mà Tamiflu-một thuốc ức chế neuraminidase được chọn để phòng và điều trị cho những bệnh nhân nhiễm cúm H5N1 trong thời gian hiện nay.
3.2.2.I. Nhóm ức chế protein màng M2
Gồm 2 thuốc: amantadin và rimantadin-là dẫn chất của adamantan.
Công thức: N H 2HC1 I H ---- r — C H 3 n h2h c i H \W"" • •mill H H V ""' H H Amantadin C10H18C1N M= 187,7 Rimantadin C12H22C1N M=215,8
Cơ chế kháng virus cúm: amantadin và rimantadin có khả năng ức chế
kênh ion xuyên màng M2 làm cản trở sự cởi vỏ của virus ở giai đoạn sớm và cản trở sự trưởng thành của virus ở giai đoạn muộn. Do đó ngăn chặn virus nhân lên [4], [39].
Chỉ định: nhóm thuốc này chỉ dùng để phòng và điều trị những trường
i
không có kênh ion M2 (thay vào đó là kênh NB có chức năng hoàn toàn tương tự nhưng không chịu ảnh hưởng của hai thuốc này) [18]. Rimantadin có tác dụng gấp khoảng 4 lần amantadin [4].
Tác dụng không mong muốn: kích ứng trên đường tiêu hoá, kháng
cholinergic gây ra những rối loạn thần kinh như: chóng mặt, ảo giác, động kinh...do đó nên thận trọng với bệnh nhân tâm thần. Rimantadin do không qua hàng rào máu não nên ít tác động trên thần kinh hơn amantadin. Cả hai thuốc đều độc với bào thai và có thể gây quái thai [4].
Dạng thuốc, cách dùng và liều dùng [21]:
Amantadin: dạng viên nén 100 mg
Rimantadin: dạng viên nén 100 mg, lọ 100 ml dung dịch uống 50 mg/5 ml. Liều người lổm: ngày 2 viên chia 1 -2 lần.
Liều trẻ em 1 -9 tuổi: 1,5 - 3,0 mg/kg/8 giờ.
Liều người lớn và trẻ em >10 tuổi: ngày 2 viên chia 1 -2 lần. Liều người già: lviên/ngày.
Liều bệnh nhân suy thận (Cl=30 - 50 ml/phút): 1 viên /ngày. Liều trẻ em 1 -10 tuổi: 1 thìa cafe/10 kg thể trọng/ngày. Thời gian điều trị: 8 - 10 ngày.
Ó h ỏ h C8H12N40 5 , M=244,2
Cơ chế kháng virus: ribavirin là dẫn xuất của guanosin tổng hợp. Trong cơ thể ribavirin được phosphoryl hoá lần lượt tạo thành các chất ribavirin mono-, di-, tri-phosphat. Ribavirin triphosphat là một chất chuyển hoá tích cực, do có cấu trúc gần giống với guanosin triphosphat nên có khả năng ức chế tổng hợp guanosin triphosphat, do đó ức chế ARN polymerase và gián tiếp ức chế tổng hợp ARNm của virus. Khi đó protein của virus sẽ không được tổng hợp và quá trình nhân lên của virus sẽ được ngăn chặn [4], Ụj>].
Chỉ định: ribavirin là một thuốc có hoạt tính kháng virus trên phạm vi rộng, ở cả virus ADN và virus ARN như: virus cúm, virus á cúm, virus Herpes, virus sởi, virus hợp bào hô hấp RSV... Đối với virus cúm thì ribavirin có tác dụng trên cả virus cúm A và cúm B [4].
Tác dụng không mong muốn: liều >lg/ngày có thể ức chế tạo hồng cầu gây thiếu máu. Uống kéo dài có thể gây ra rối loạn tiêu hoá và thần kinh. Đối với dạng thuốc phun mù có thể gây kích ứng tại chỗ, liều cao có thể gây hạ huyết áp, ngừng tim. Ribavirin có ảnh hưởng đến thai nhi [4].
Chống chỉ định: người suy thận, thiếu máu, phụ nữ có thai.
Dạng thuốc: viên nang lOOmg, lọ 300ml siro(100mg/10ml) [21].
Liều dùng: Người lớn ngày uống 3 - 4 lần X 1 - 2 viên hoặc cứ 6 - 8 h
uống 10 - 20 ml siro. Trẻ em dùng siro theo liều 10mg/lkg thể trọng chia 3 - 4 lần/ngày [21]. 3.2.2.3. Nhóm thuốc ức chế neuraminidase Gồm oseltamivir và zanamivir. OSELTAMIVIR Công thức: -44-
^ 16^28-^2^4 > M=312,4
Acid (3R,4S,5S)-4-acetylamino-5-amino-3-( 1 -ethylpropoxy)-1- cyclohexen-1 -carboxy lie
Biệt dược: Tamiflu - sản phẩm của hãng Roche.
Cơ chế tác dụng: oseltamivir là một tiền thuốc dạng ester, sau khi được hấp thu vào trong cơ thể sẽ được chuyển thành dạng oseltamivir carboxylat có hoạt tính. Hiệu quả chống virus của oseltamivir carboxylat dựa trên cơ chế ức chế enzyme neuraminidase (NA) - đây là một enzyme cần thiết giúp những hạt virus con giải phóng hoàn toàn khỏi bề mặt tế bào vật chủ. Kết quả là ức chế sự nhân lên của virus, ngăn chặn sự lan tràn của vừus [18], [31].
Tác dụng điều trị
Hiệu quả điều trị của oseltamivir đã được chứng minh ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, các đối tượng chủ yếu nhiễm cúm A và một số ít nhiễm cúm B với liều 75mg X 2 lần/ ngày dùng trong 5 ngày. Kết quả là oseltamivir làm giảm thòi gian lan truyền của virus, giảm sự lan rộng của virus. Trên lâm sàng, oseltamivir làm giảm mức độ các triệu chứng cúm như: sốt, đau đầu, đau cơ, viêm họng, ho, sổ mũi... đồng thòi rút ngắn thời gian có triệu chứng 1 -3 ngày tùy theo điều trị sớm hay muộn. Điều trị càng sớm thì thời gian rút xuống càng nhiều: đối với những cá thể điều trị trong vồng 24 giờ sau khi khởi phát triệu chứng giảm được khoảng 2 ngày, nếu điều trị sớm hơn 12 giờ thì có thể giảm tới 3 ngày. Ngoài ra khi sử dụng oseltamivir còn làm giảm tỷ
lệ những biến chứng do cúm và giảm 30 - 50% việc dùng kháng sinh để chống nhiễm khuẩn thứ phát [18], [31].
Dùng oseltamivir điều trị cúm cho trẻ em từ 1 - 12 tuổi trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát triệu chứng sẽ làm giảm triệu chứng và rút ngắn thời gian có triệu chứng xuống 1,5 ngày. Đồng thời làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh viêm tai giữa - một biến chứng nhiễm khuẩn thứ phát rất phổ biến do cúm ở trẻ em [18].
Trên đối tượng người già kèm theo bệnh mãn tính, dùng oseltamivir trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát triệu chứng sẽ làm giảm việc dùng kháng sinh, nhập viện hay tử vong [18].
Không dùng oseltamivir cho trẻ em dưới 1 tuổi [31].
Tác dụng phòng bệnh
Oseltamivir được sử dụng trong dự phòng cũm A và cúm B ở người lớn và trẻ em >13 tuổi, làm giảm nguy cơ mắc cúm khoảng 70 - 90% [31].
Hiệu quả phòng và điều trị của oseltamivir ở bệnh nhân mắc các bệnh tim phổi mạn tính, bệnh nhân suy giảm miễn dịch chưa được khẳng định rõ ràng [31].
Chưa có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả phòng và điều trị của oseltamivir đối với cúm gia cầm H5N1 do đa số trường hợp nhiễm bệnh được can thiệp muộn và số ca nhiễm còn ít. Tuy nhiên dựa trên những nghiên cứu trên động vật, một số nghiên cứu trên người và ngoại suy từ kết quả các thử nghiệm trên bệnh nhân mắc cúm thông thường cho thấy việc dùng oseltamivir trong dự phòng và điều trị cúm H5N1 là rất hữu ích [18].
Chỉ định: phòng và điều tri bệnh cúm gây ra do virus cúm A và B ở người lớn và trẻ em >1 tuổi.
Chống chỉ định: bệnh nhân mẫn cảm vói các thành phần của thuốc.
Tác dụng không mong muốn: nói chung oseltamivừ được dung nạp
tốt.
Một số tác đung không mong muốn thường gặp là rối loạn tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau bụng... chiếm 5 - 10% ở 1 - 2 ngày đầu dùng thuốc. Tỷ lệ này cao hơn ở trẻ em và không phụ thuộc liều [18].
ít gặp hơn: đau đầu, mệt mỏi, mất ngủ...
Sau khi đưa ra ngoài thị trường, một số tác dụng không mong muốn khác cũng đã được báo cáo như: nổi ban, loạn nhịp, tăng men gan, ngất, rối loạn thần kinh và tâm thần, động kinh, những hành vi bất thường ở trẻ em (đã có những báo cáo về những hành động kỳ quái ở trẻ em Nhật Bản trong thời gian sử dụng Tamiflu, bao gồm 3 trường hợp chết do ngã)... [30]. Tuy chưa có bằng chứng rõ ràng khẳng định những tác dụng không mong muốn này có liên quan đến việc sử dụng thuốc nhưng FDA (United States Food and Drug Association) đã có yêu cầu bổ sung thêm trên nhãn sản phẩm những tác dụng không mong muốn là: gây mê sảng, ảo giác, những hành vi bất thường.
Tương tác thuốc: mức độ liên kết với protein huyết tương thấp (3%), nên khả năng tương tác thuốc do cạnh tranh liên kết protein huyết tương là rất thấp.
Oseltamivir phosphate chuyển thành oseltamivir carboxylat dưới tác dụng của esrerase ở gan. Những tương tác thuốc liên quan đến cạnh tranh chuyển hoá chưa được báo cáo.
Oseltamivir được bài tiết qua thận theo phương thức vận chuyển anion. Probenecid sẽ làm tăng gấp 2 lần lượng oseltamivir trong máu do probenecid cạnh tranh vận chuyển anion qua tế bào biểu mô ống thận.
Oseltamivir không ảnh hưởng tói dược đông học của cimetidin, amoxicillin và paracetamol.
Oseltamivir không gây cản trở tác dụng của vaccine phòng cúm.
Nhìn chung oseltamivir là một thuốc có tương tác thuốc rất thấp nên có thể yên tâm khi phối hợp với các thuốc khác trong điều trị cúm [18], [31].
I
Dạng dùng: dạng viên nang chứa 75 mg oseltamivir base, dạng bột pha
hỗn dịch chứa 12 mg/mL oseltamivir base.
Lieu điẽu trị:
Người lớn và thiếu niên >13 tuổi: 75 mg/lần X 21ần/ngày X 5 ngày. Trẻ em 1 - 13 tuổi: dùng bột pha hỗn dịch tính theo thể trọng trong 5 ngày
s Thể trọng <15 kg: 30 mg/lần X 2 lần/ngày.
■S Thể trọng 16 - 23 kg: 45 mg/lần X 2 lần /ngày.
s Thể trọng 23 - 40 kg: 60 mg/lần X 2 lần/ngày, v' Thể trọng >40 kg: 75 mg/lần X 2 lần/ngày.