Những thuốc kháng virus có khả năng ức chế một hoặc một số khâu trong chu kỳ sao chép của virus. Do đó có thể ngăn chặn sự nhân lên và lây lan của virus. Các thuốc kháng virus bao gồm:
- ức chế xâm nhập. - ức chế thoát vỏ.
- ức chế tổng hợp acid nucleic và tổng hợp protein. - ức chế giải phóng.
Do hoạt động sao chép của virus thực hiện trong tế bào vật chủ nên các thuốc kháng virus muốn có tác dụng diệt virus thì đều phải xâm nhập được vào trong tế bào. Do vậy thuốc kháng virus thường là những chất gây độc tế bào [4], [9], [12].
3.2.2. Thuốc điều trị virus cúm
Các thuốc điều trị virus cúm hiện nay có rất ít, chỉ mới giói hạn ở một số nhóm thuốc bao gồm 5 thuốc: hai thuốc ức chế kênh ion M2, hai thuốc ức
chế enzyme neuraminidase và một thuốc ức chế ARN polymerase. Tất cả các thuốc đều chỉ phát huy tác dụng tốt nhất khi sử dụng trong vòng 48 giờ sau khi xuất hiện các triệu chứng cúm và chỉ có tác dụng điều trị cũm chưa biến chứng. Nên sử dụng thuốc sớm nhất có thể.
Hai loại thuốc mới nhóm ức chế neuraminidase có tác dụng tốt hơn, trên cả virus cúm A và cúm B so với nhóm thuốc cũ ức chế protein M2 chỉ tác dụng đối với cũm A. Hơn nữa nhóm thuốc mới có ít tác dụng không mong muốn hơn, an toàn hơn, có thể dùng được cho phụ nữ mang thai. Chính vì vậy mà Tamiflu-một thuốc ức chế neuraminidase được chọn để phòng và điều trị cho những bệnh nhân nhiễm cúm H5N1 trong thời gian hiện nay.
3.2.2.I. Nhóm ức chế protein màng M2
Gồm 2 thuốc: amantadin và rimantadin-là dẫn chất của adamantan.
Công thức: N H 2HC1 I H ---- r — C H 3 n h2h c i H \W"" • •mill H H V ""' H H Amantadin C10H18C1N M= 187,7 Rimantadin C12H22C1N M=215,8
Cơ chế kháng virus cúm: amantadin và rimantadin có khả năng ức chế
kênh ion xuyên màng M2 làm cản trở sự cởi vỏ của virus ở giai đoạn sớm và cản trở sự trưởng thành của virus ở giai đoạn muộn. Do đó ngăn chặn virus nhân lên [4], [39].
Chỉ định: nhóm thuốc này chỉ dùng để phòng và điều trị những trường
i
không có kênh ion M2 (thay vào đó là kênh NB có chức năng hoàn toàn tương tự nhưng không chịu ảnh hưởng của hai thuốc này) [18]. Rimantadin có tác dụng gấp khoảng 4 lần amantadin [4].
Tác dụng không mong muốn: kích ứng trên đường tiêu hoá, kháng
cholinergic gây ra những rối loạn thần kinh như: chóng mặt, ảo giác, động kinh...do đó nên thận trọng với bệnh nhân tâm thần. Rimantadin do không qua hàng rào máu não nên ít tác động trên thần kinh hơn amantadin. Cả hai thuốc đều độc với bào thai và có thể gây quái thai [4].
Dạng thuốc, cách dùng và liều dùng [21]:
Amantadin: dạng viên nén 100 mg
Rimantadin: dạng viên nén 100 mg, lọ 100 ml dung dịch uống 50 mg/5 ml. Liều người lổm: ngày 2 viên chia 1 -2 lần.
Liều trẻ em 1 -9 tuổi: 1,5 - 3,0 mg/kg/8 giờ.
Liều người lớn và trẻ em >10 tuổi: ngày 2 viên chia 1 -2 lần. Liều người già: lviên/ngày.
Liều bệnh nhân suy thận (Cl=30 - 50 ml/phút): 1 viên /ngày. Liều trẻ em 1 -10 tuổi: 1 thìa cafe/10 kg thể trọng/ngày. Thời gian điều trị: 8 - 10 ngày.
Ó h ỏ h C8H12N40 5 , M=244,2
Cơ chế kháng virus: ribavirin là dẫn xuất của guanosin tổng hợp. Trong cơ thể ribavirin được phosphoryl hoá lần lượt tạo thành các chất ribavirin mono-, di-, tri-phosphat. Ribavirin triphosphat là một chất chuyển hoá tích cực, do có cấu trúc gần giống với guanosin triphosphat nên có khả năng ức chế tổng hợp guanosin triphosphat, do đó ức chế ARN polymerase và gián tiếp ức chế tổng hợp ARNm của virus. Khi đó protein của virus sẽ không được tổng hợp và quá trình nhân lên của virus sẽ được ngăn chặn [4], Ụj>].
Chỉ định: ribavirin là một thuốc có hoạt tính kháng virus trên phạm vi rộng, ở cả virus ADN và virus ARN như: virus cúm, virus á cúm, virus Herpes, virus sởi, virus hợp bào hô hấp RSV... Đối với virus cúm thì ribavirin có tác dụng trên cả virus cúm A và cúm B [4].
Tác dụng không mong muốn: liều >lg/ngày có thể ức chế tạo hồng cầu gây thiếu máu. Uống kéo dài có thể gây ra rối loạn tiêu hoá và thần kinh. Đối với dạng thuốc phun mù có thể gây kích ứng tại chỗ, liều cao có thể gây hạ huyết áp, ngừng tim. Ribavirin có ảnh hưởng đến thai nhi [4].
Chống chỉ định: người suy thận, thiếu máu, phụ nữ có thai.
Dạng thuốc: viên nang lOOmg, lọ 300ml siro(100mg/10ml) [21].
Liều dùng: Người lớn ngày uống 3 - 4 lần X 1 - 2 viên hoặc cứ 6 - 8 h
uống 10 - 20 ml siro. Trẻ em dùng siro theo liều 10mg/lkg thể trọng chia 3 - 4 lần/ngày [21]. 3.2.2.3. Nhóm thuốc ức chế neuraminidase Gồm oseltamivir và zanamivir. OSELTAMIVIR Công thức: -44-
^ 16^28-^2^4 > M=312,4
Acid (3R,4S,5S)-4-acetylamino-5-amino-3-( 1 -ethylpropoxy)-1- cyclohexen-1 -carboxy lie
Biệt dược: Tamiflu - sản phẩm của hãng Roche.
Cơ chế tác dụng: oseltamivir là một tiền thuốc dạng ester, sau khi được hấp thu vào trong cơ thể sẽ được chuyển thành dạng oseltamivir carboxylat có hoạt tính. Hiệu quả chống virus của oseltamivir carboxylat dựa trên cơ chế ức chế enzyme neuraminidase (NA) - đây là một enzyme cần thiết giúp những hạt virus con giải phóng hoàn toàn khỏi bề mặt tế bào vật chủ. Kết quả là ức chế sự nhân lên của virus, ngăn chặn sự lan tràn của vừus [18], [31].
Tác dụng điều trị
Hiệu quả điều trị của oseltamivir đã được chứng minh ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, các đối tượng chủ yếu nhiễm cúm A và một số ít nhiễm cúm B với liều 75mg X 2 lần/ ngày dùng trong 5 ngày. Kết quả là oseltamivir làm giảm thòi gian lan truyền của virus, giảm sự lan rộng của virus. Trên lâm sàng, oseltamivir làm giảm mức độ các triệu chứng cúm như: sốt, đau đầu, đau cơ, viêm họng, ho, sổ mũi... đồng thòi rút ngắn thời gian có triệu chứng 1 -3 ngày tùy theo điều trị sớm hay muộn. Điều trị càng sớm thì thời gian rút xuống càng nhiều: đối với những cá thể điều trị trong vồng 24 giờ sau khi khởi phát triệu chứng giảm được khoảng 2 ngày, nếu điều trị sớm hơn 12 giờ thì có thể giảm tới 3 ngày. Ngoài ra khi sử dụng oseltamivir còn làm giảm tỷ
lệ những biến chứng do cúm và giảm 30 - 50% việc dùng kháng sinh để chống nhiễm khuẩn thứ phát [18], [31].
Dùng oseltamivir điều trị cúm cho trẻ em từ 1 - 12 tuổi trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát triệu chứng sẽ làm giảm triệu chứng và rút ngắn thời gian có triệu chứng xuống 1,5 ngày. Đồng thời làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh viêm tai giữa - một biến chứng nhiễm khuẩn thứ phát rất phổ biến do cúm ở trẻ em [18].
Trên đối tượng người già kèm theo bệnh mãn tính, dùng oseltamivir trong vòng 48 giờ sau khi khởi phát triệu chứng sẽ làm giảm việc dùng kháng sinh, nhập viện hay tử vong [18].
Không dùng oseltamivir cho trẻ em dưới 1 tuổi [31].
Tác dụng phòng bệnh
Oseltamivir được sử dụng trong dự phòng cũm A và cúm B ở người lớn và trẻ em >13 tuổi, làm giảm nguy cơ mắc cúm khoảng 70 - 90% [31].
Hiệu quả phòng và điều trị của oseltamivir ở bệnh nhân mắc các bệnh tim phổi mạn tính, bệnh nhân suy giảm miễn dịch chưa được khẳng định rõ ràng [31].
Chưa có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả phòng và điều trị của oseltamivir đối với cúm gia cầm H5N1 do đa số trường hợp nhiễm bệnh được can thiệp muộn và số ca nhiễm còn ít. Tuy nhiên dựa trên những nghiên cứu trên động vật, một số nghiên cứu trên người và ngoại suy từ kết quả các thử nghiệm trên bệnh nhân mắc cúm thông thường cho thấy việc dùng oseltamivir trong dự phòng và điều trị cúm H5N1 là rất hữu ích [18].
Chỉ định: phòng và điều tri bệnh cúm gây ra do virus cúm A và B ở người lớn và trẻ em >1 tuổi.
Chống chỉ định: bệnh nhân mẫn cảm vói các thành phần của thuốc.
Tác dụng không mong muốn: nói chung oseltamivừ được dung nạp
tốt.
Một số tác đung không mong muốn thường gặp là rối loạn tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau bụng... chiếm 5 - 10% ở 1 - 2 ngày đầu dùng thuốc. Tỷ lệ này cao hơn ở trẻ em và không phụ thuộc liều [18].
ít gặp hơn: đau đầu, mệt mỏi, mất ngủ...
Sau khi đưa ra ngoài thị trường, một số tác dụng không mong muốn khác cũng đã được báo cáo như: nổi ban, loạn nhịp, tăng men gan, ngất, rối loạn thần kinh và tâm thần, động kinh, những hành vi bất thường ở trẻ em (đã có những báo cáo về những hành động kỳ quái ở trẻ em Nhật Bản trong thời gian sử dụng Tamiflu, bao gồm 3 trường hợp chết do ngã)... [30]. Tuy chưa có bằng chứng rõ ràng khẳng định những tác dụng không mong muốn này có liên quan đến việc sử dụng thuốc nhưng FDA (United States Food and Drug Association) đã có yêu cầu bổ sung thêm trên nhãn sản phẩm những tác dụng không mong muốn là: gây mê sảng, ảo giác, những hành vi bất thường.
Tương tác thuốc: mức độ liên kết với protein huyết tương thấp (3%), nên khả năng tương tác thuốc do cạnh tranh liên kết protein huyết tương là rất thấp.
Oseltamivir phosphate chuyển thành oseltamivir carboxylat dưới tác dụng của esrerase ở gan. Những tương tác thuốc liên quan đến cạnh tranh chuyển hoá chưa được báo cáo.
Oseltamivir được bài tiết qua thận theo phương thức vận chuyển anion. Probenecid sẽ làm tăng gấp 2 lần lượng oseltamivir trong máu do probenecid cạnh tranh vận chuyển anion qua tế bào biểu mô ống thận.
Oseltamivir không ảnh hưởng tói dược đông học của cimetidin, amoxicillin và paracetamol.
Oseltamivir không gây cản trở tác dụng của vaccine phòng cúm.
Nhìn chung oseltamivir là một thuốc có tương tác thuốc rất thấp nên có thể yên tâm khi phối hợp với các thuốc khác trong điều trị cúm [18], [31].
I
Dạng dùng: dạng viên nang chứa 75 mg oseltamivir base, dạng bột pha
hỗn dịch chứa 12 mg/mL oseltamivir base.
Lieu điẽu trị:
Người lớn và thiếu niên >13 tuổi: 75 mg/lần X 21ần/ngày X 5 ngày. Trẻ em 1 - 13 tuổi: dùng bột pha hỗn dịch tính theo thể trọng trong 5 ngày
s Thể trọng <15 kg: 30 mg/lần X 2 lần/ngày.
■S Thể trọng 16 - 23 kg: 45 mg/lần X 2 lần /ngày.
s Thể trọng 23 - 40 kg: 60 mg/lần X 2 lần/ngày, v' Thể trọng >40 kg: 75 mg/lần X 2 lần/ngày.
Liều điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận (10 mL/phút < ClCr < 30 mL/phút): 75 mg/ngày x5 ngày.
Bệnh nhân nhiễm H5N1 được chỉ định dùng oseltamivir sớm nhất có thể, tuy nhiên vẫn có thể dùng thuốc trong vòng 8 ngày sau khi khởi phát triệu chứng nếu có bằng chứng thấy rằng virus tiếp tục nhân lên, bệnh nhân nặng có
thể điều trị lâu hơn ( 7 - 1 0 ngày) hoặc liều cao hơn (150 mg/lần X 2 lần/ngày)
ở người lớn.
Liều dự phòng:
Người lốm và trẻ em > 13 tuổi: 75 mg/lần/ngày. Trẻ em 1-13 tuổi dùng bột pha hỗn dịch:
S Thể trọng <15 kg: 30 mg/lần/ngày.
■S Thể trọng 16 - 23 kg: 45 mg/lần/ngày.
s Thể trọng 23 - 40 kg: 60 mg/lần/ngày.
S Thể trọng >40 kg: 75 mg/lần/ngày. Nếu dự phòng sau phơi nhiễm dùng ít nhất 7 ngày. Nếu dự phòng trong thời kỳ có dịch dùng ít nhất 6 tuần.
Liều điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận (10 mL/phút < ClCr < 30 mL/phút): 75 mg dùng cách ngày hoặc 30 mg bột pha hỗn dịch/ngày.
Dự phòng nhiễm H5N1 ở người lớn dùng liều 75 mg/ngày trong 7 - 1 0 ngày, trẻ em dùng như dự phòng cảm cúm thông thường.
ZANAMIVIR Công thức
NH
C12H20N4O7 M=332,3
Acid 4-guanidin-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic Biệt dược: Relenza - sản phẩm của hãng Glaxo Smith Kline.
Cơ chế tác dụng: phân tử zanamivir có cấu trúc gần giống acid sialic
của receptor, nó có thể ức chế enzyme neuraminidase làm cho enzyme này không thể thực hiện được chức năng giải phóng virion và do đó ngăn chặn virus nhân lên [18], [27], [28].
Tác dụng điều trị: zanamivir được chứng minh là có hoạt tính chống virus cúm A và B với hiệu quả tương đương osetamivir. Khi sử dụng zanamivir trong vòng 2 ngày sau khi khởi phát triệu chứng, thuốc làm giảm mức độ các triệu chứng đồng thời làm giảm thòi gian kéo dài triệu chứng xuống từ 1 - 2,5 ngày. Ngoài ra thuốc còn làm giảm tỷ lệ các biến chứng do cúm và do vi khuẩn bội nhiễm gây ra.
Ở đối tượng người già trên 65 tuổi mắc bệnh mạn tính, zanamivir có thể làm giảm thời gian triệu chứng xuống 1 -2 ngày [18].
'Tác dụng phòng bệnh: zanamivir có tác dụng phòng bệnh cúm A và
B. Với liều 10 mg/ngày có hiệu quả bảo vệ 70 - 90% trong phòng ngừa bệnh trước và sau phơi nhiễm.
Tương tự như osetamivir, cho đến nay chưa có băng chứng cụ thể về tác dụng zanamivir trên bệnh nhân mắc cúm gia cầm H5N1 [18].
Chỉ định: điều trị bệnh cúm gây ra do virus cúm A và B ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi ở Châu Âu, trên 7 tuổi ở Mỹ. Phòng bệnh cúm ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi.
Chống chỉ định: bệnh nhân mẫn cảm với mọi thành phần của thuốc.
Tác dụng không mong muốn: nói chung thuốc dung nạp tốt. Ở người
bình thường, những phản ứng bất lợi là rất hiếm, hay gặp nhất là dấu hiệu và triệu chứng giống cúm (sốt, đau cơ, mệt mỏi...); rối loạn tiêu hoá (nôn, buồn nôn, đau bụng...) hoặc chóng mặt, hoa mắt. Do zanamivừ dùng dạng bột xông qua miệng nên bệnh nhân có thể ho hoặc kích ứng họng khi dùng [18], [27].
Sau khi thuốc được đưa ra ngoài thị trường, một số tác dụng không mong muốn đã được báo cáo như: phù, ban da, loạn nhịp, động kinh, tăng men gan... Tuy nhiên các tác dụng không mong muốn này chưa được khẳng định có liên quan đến thuốc hay không [18].
Phản ứng bất lợi nguy hiểm đáng chú ý nhất xảy ra trên bệnh nhân có mắc các bệnh đường hô hấp dưới, suy giảm chức năng phổi như hen phế quản, COPD... Những bệnh nhân này có nguy cơ co thắt phế quản và suy giảm chức năng hô hấp khi dùng thuốc. Do vậy, zanamivừ không được khuyến cáo trên những bệnh nhân này. Khi quyết định dùng thuốc nên có sự theo dõi chặt chẽ kèm theo các thiết bị giãn phế quản, |3 - adrenergic. Dừng thuốc ngay khi có
co thắt phế quản hoặc suy giảm chức năng hô hấp, xử lý lập tức hoặc nhập viện nếu cần [18].
Tương tác thuốc: zanamivir liên kết vói protein huyết tương thấp,
không gây cảm ứng hay ức chế các isoenzyme của hệ cytocrom P450. Do vậy khả năng tương tác thuốc rất ít xảy ra [18].
Dạng dùng: dùng đường xông miệng nhờ một thiết bị đặc biệt gọi là
Diskhaler. Thuốc bột được đựng trong 5 đĩa gọi là Rotadish, mỗi đĩa chứa 5 mg.
Liều điều trị: 10 mg/lần x2 lần/ngày x5 ngày. Hai lần xông cách nhau
12 giờ, nên xông vào một giờ cố định.
Liều dự phòng:
Dự phòng sau phơi nhiễm ở người lớn và trẻ em > 5 tuổi: lOmg/ngày X
10 ngày.
Dự phòng trong cộng đồng khi có dịch ở người lớn và trẻ em > 13 tuổi: lOmg/ngày X 28 ngày.