1.2.2.2. Lịch sử phát hiện gen LRP5
Cách đây khoảng 20 năm, nghiên cứu di truyền đã nhấn mạnh tầm quan trọng của gen LRP5 trong việc điều chỉnh sự hình thành xương với việc xác
định các đột biến gây bệnh ở những bệnh nhân có khối lượng xương thấp hoặc cao bất thường. Các nghiên cứu sau đó đã chứng minh rằng LRP5 là đồng thụ
thể của con đường truyền tín hiệu Wnt chuẩn, điều chỉnh sự tăng sinh và biệt hóa của tạo cốt bào cũng như quá trình chết theo chương trình của tế bào xương85
. Cụ thể hơn, đột biến mất chức năng trong gen LRP5 có thể gây ra hội chứng OPPG86, được đặc trưng bởi giảm khối lượng xương, tăng tính dễ gãy của xương và giảm thị lực nghiêm trọng. Cho đến nay, hơn 70 đột biến khác nhau trong gen LRP5đã được báo cáo là gây ra OPPG87. Bên cạnh kiểu hình OPPG nghiêm trọng, có báo cáo rằng đột biến mất chức năng trong gen LRP5 có thể gây ra chứng lỗng xương khởi phát ở tuổi vị thành niên mà khơng có kiểu hình giảm thị lực mắt88
.
Bên cạnh đó, đột biến ở gen LRP5 cũng có thể dẫn đến kiểu hình xương với khối lượng xương tăng lên89. Các đột biến trong LRP5 được xác định ở những bệnh nhân được chẩn đốn có kiểu hình khối lượng xương cao (HBM), chứng xơ xương đặc trưng bởi khối lượng xương tăng lên, đặc biệt ảnh hưởng đến xương sọ, xương ống và giảm nguy cơ gãy xương. Do khối lượng xương của hộp sọ tăng lên, đau đầu và chèn ép dây thần kinh sọ thường được báo cáo ở những bệnh nhân này90
. Những rối loạn này đều do đột biến tăng chức năng trong gen LRP5. Chúng phá vỡ sự liên kết của chất ức chế tín hiệu Wnt chuẩn, sclerostin và Dickkopf-1 (DKK1) với đồng thụ thể. Mặc dù các đột biến ở DKK1 không được báo cáo ở những bệnh nhân bị rối loạn xương đơn gen, nhưng các nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng DKK1 là một chất điều hịa quan trọng đối với con đường tín hiệu Wnt và khối lượng xương thơng qua sự tương tác của nó với LRP5. Kết quả là, các đột biến phá vỡ liên kết của LRP5 với sclerostin và DKK1 dẫn đến tăng hoạt động tín hiệu Wnt chuẩn, do đó dẫn đến tăng hình thành xương89
1.2.2.3. Con đường tín hiệu Wnt và vai trị của gen LRP5
Đường tín hiệu Wnt là một trong những con đường tín hiệu được nghiên cứu rộng rãi nhất trong sinh học đã được cơng bố cách đây gần 30 năm. Đó là trọng tâm của các nghiên cứu về phôi, nghiên cứu ung thư, nghiên cứu tế bào và chuyển hóa xương. Đường tín hiệu Wnt được duy trì cao giữa các lồi và nó điều chỉnh các chức năng của tế bào như sự phát triển của phơi thai, cân bằng nội mơi, và biệt hóa tế bào91. Mặc dù chức năng trong nhiều lĩnh vực vẫn còn chưa rõ ràng, song vai trò quan trọng của nó trong chuyển hóa xương là khơng thể phủ nhận. Đường tín hiệu Wnt có vai trị quan trọng trong quá trình phát triển xương và cân bằng nội môi của xương89. Hiện tại có 4 con đường trong đó con đường Wnt/β-catenin là được nghiên cứu nhiều nhất. Con đường này liên quan đến sự liên kết của Wnt với coreceptor của lipoprotein trọng lượng phân tử thấp liên quan với protein (the low-density lipoprotein receptor related proteins)- LRP5 hoặc LRP6 (ở động vật xương sống) và một thành viên của gia đình protein frizzled. Sự liên kết của Wnt với phức hợp coreceptor dẫn đến sự kích hoạt của protein nội bào, Dishevelled, và sự gắn của protein, Axin,với phần đuôi của LRP5 hoặc LRP6. Axin hoạt động như là một protein kết nối gắn với 1 vài protein thành phần của phức hợp thối hóa giúp điều chỉnh nồng độ β-catenin trong tế bào. Thành viên chủ chốt của sự thối hóa này là glycogensynthase kinase-3b(GSK-3b). Sự kích hoạt Dishevelled dẫn đến ức chế GSK-3b thơng qua sự phosphoryl hóa serine 9. Bình thường chức năng của GSK-3b là phosphoryl hóa β-catenin. Sự gắn kết của Wnt và những con đường này trong xương và chức năng tế bào xương cho đến nay vẫn chưa được làm rõ. Tuy nhiên các protein Wnt khác nhau sẽ ưu tiên kích hoạt một trong bốn con đường tín hiệu. Sự gắn của Wnt và sự ức chế tiếp theo của GSK3b, sự kết hợp của axin với LRP5 hoặc 6 dẫn đến sự phá vỡ của các phức hợp thối hóa (degradation) và sự tích lũy của β-catenin trong tế bào. Sau đó β-catenin có thể di chuyển vào trong nhân tế bào, ở đó nó sẽ gắn với các thành viên của tế bào T/lymphocyte elongation factor (TCF/Lef) family và làm thay đổi sự biểu hiện của gen92,93.
Ảnh hưởng của con đường tín hiệu Wnt/β-catenin đối với BMD được làm sáng tỏ bằng các cơ chế gây bệnh khối lượng xương cao như bệnh xơ xương, bệnh Van Buchem. Các gen gây ra những rối loạn này như LRP4,
LRP5 và LRP6 đều liên quan đến con đường tín hiệu Wnt/β-catenin và tất cả các đột biến được báo cáo dẫn đến tăng tín hiệu Wnt/β-catenin. Ngồi các tình trạng tăng khối lượng xương, các đột biến trong Wnt1, một phối tử gây ra tín hiệu Wnt/β-catenin và LRP5 cũng có thể dẫn đến giảm hoạt động tín hiệu Wnt/β-catenin và do đó giảm khối lượng xương89.