Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3.4. Tác dụng của insulin
Khi insulin liên kết với đơn vị α, tiểu đơn vị β tự hoạt hoá phosphoryl (autophosphorylation), tiếp đến bổ sung protein vào phức hợp và phosphoryl vào mạng lưới cơ chất nội bào, bao gồm: cơ chất thụ thể insulin-1 (IRS-1), cơ chất thụ thể insulin-2 (IRS-2) và các thành phần khác. Cơ chất hoạt hoá này tạo sự bổ sung diễn tiến tiếp theo và hoạt hoá các kinase, phosphatase… và các phân tử tín hiệu trong các đường chuyển hố phức tạp gồm 2 cách chính. [9], [74].
Cách thứ nhất: Hoạt hóa PI3-kinase liên quan đến chuổi phosphoryl hóa bắt nguồn từ những vùng kinase bị hoạt hóa, tác động ngăn nội bào của các protein bao gồm GLUT4, transferin, thụ thể lipoprotein nhỏ đậm đặc (LDLsd), thụ thể của yếu tố II tăng trưởng giống insulin (IGF II), để di chuyển chúng ra bề mặt màng tế bào. Các protein này bị giam hảm trong nội bào vào thời kỳ sau hấp thu, sẽ di chuyển đến bề mặt tế bào trong khi ăn.
Hoạt hóa PI3-kinase làm di chuyển các túi chứa GLUT4 đến màng tế bào, tăng tổng hợp glycogen và lipid, và kích thích các con đường chuyển hóa khác.
Sau khi liên kết với thụ thể một số phức hợp thụ thể nội nhập vẫn cịn tranh luận, các phức hợp nội nhập góp phần cho tác dụng insulin sau này hay là hạn chế tác dụng insulin bằng cách đưa insulin đến tiêu thể dọn dẹp nội bào. Chúng tạo thuận lợi cho sự vận chuyển các chất dinh dưỡng vào trong các tổ chức nhạy cảm với insulin và có thể thúc đẩy sự phát triển bằng cách cho các chất IGF II di chuyển đến thụ thể bề mặt tế bào. Trong cách thức này, những khiếm khuyết di truyền phần xa đối với thụ thể insulin sẽ đưa đến tình trạng “đề kháng insulin sau thụ thể”.
Các khiếm khuyết có thể là: Bất thường về những enzyme phụ trách phosphoryl hóa của chất protein của GLUT, đột biến bản thân chất GLUT, hoặc bất thường trong quá trình tiến triển của chúng. Tuy nhiên, các bất thường về enzyme phosphatase có thể làm trì hoản phục hồi bình thường của thụ thể insulin đối với vị trí bề mặt màng tế bào của chúng, kết quả gây đề kháng đối với tác dụng của insulin.
Cách thứ hai: Sự thủy phân glycolipid của màng bởi hoạt hóa phospholipase C kích thích bởi insulin. Tiềm năng của các chất “thông tin thứ hai” như inositol monophosphate hoặc diacylglycerol có thể qua trung gian cho các đáp ứng nội bào với insulin, với phosphoryl hóa nội bào do diacylglycerol bằng sự hoạt hóa protein kinase C (PKC).
Các bất thường thụ thể insulin đối với nồng độ ái lực hay cả hai sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của insulin. “Điều hịa ngược” là hiện tượng trong đó số lượng thụ thể insulin bị giảm nhằm đáp ứng khi nồng độ insulin máu tăng cao kéo dài, do gia tăng giáng hóa nội bào. Khi nồng độ insulin thấp, sự kết hợp thụ thể được điều hịa bình thường trở lại.
Phối hợp nồng độ insulin cao và giảm kết hợp insulin với thụ thể thường gặp trong béo phì sử dụng nhiều glucose và có lẽ sử dụng nhiều insulin ngoại sinh kéo dài. Phối hợp nồng độ insulin máu thấp và tăng kết hợp insulin với thụ thể: hoạt động thể lực, nhịn ăn. Sự hiện diện một lượng lớn cortisol sẽ làm giảm sự liên kết insulin với thụ thể do tác động trực tiếp chính cortisol gây ra hoặc qua trung gian của đi kèm với tăng insulin máu.
1.3.4.1. Tại gan
Gan là cơ quan chính mà insulin đến qua đường máu và tác dụng trên gan theo 2 cách
(1) Insulin gây tác dụng đồng hóa: Insulin xúc tiến cùng lúc sự tổng hợp và dự trữ glycogen, đồng thời ức chế sự thoái biến glycogen. Các tác dụng này
được thực hiện qua trung gian do các sự thay đổi hoạt hóa các enzyme trong q trình tổng hợp glycogen. Gan có khả năng dự trữ tối đa 100 - 110 gam glycogen tương đương lượng năng khoảng 400 - 440 Kcalo.
(2) Insulin làm tăng tổng hợp protein và triglyceride và thành lập VLDL tại gan. Insulin cũng ức chế tân sinh đường và xúc tiến sự thuỷ phân glycogen (glycolisis) thông qua tác dụng của chúng lên các enzyme của quá trình thuỷ phân này. Insulin ức chế chuyển hóa. Insulin tác động sau khi ăn bằng cách ức chế thoái biến glycogen tại gan, ức chế sinh chất cetone cũng như sự tân sinh đường tại gan [9], [74].
1.3.4.2. Tại cơ
Insulin xúc tiến cho sự tổng hợp protein ở cơ bằng cách gia tăng sự vận chuyển các acid amin cũng như kích thích sự tổng hợp protein ở các tiêu thể. Thêm vào đó, insulin cũng xúc tiến tổng hợp glycogen để thay thế cho lượng glycogen được sử dụng khi hoạt động cơ. Điều này rất phức tạp do sự gia tăng vận chuyển glucose vào tế bào, thúc đẩy hoạt tính của enzyme glycogen synthetase và ức chế hoạt động của enzyme glycogen phosphorylase. Khoảng 500 - 600 g glycogen dự trữ trong tổ chức cơ của người nặng 70 kg, nhưng do thiếu enzyme glucose - 6 phosphatase trong tổ chức này, nó khơng thể sử dụng như là nguồn glucose trong máu, ngoại trừ được cung cấp gián tiếp cho gan chất lactate để biến đổi thành glucose.
1.3.4.3. Tổ chức mỡ
Tổ chức mỡ là nguồn dự trữ năng lượng có hiệu quả của cơ thể dưới dạng triglyceride. Insulin tác động cho TG dự trữ trong tế bào mỡ bằng nhiều cơ chế:
(1) Insulin thúc đẩy cho sự sản xuất enzyme lipoprotein lipase (enzyme này gắn vào nội mạc mô mỡ và nội mạc mạch máu) có tác dụng thủy phân triglycerid từ các lipoprotein lưu hành.
(2) Bằng sự gia tăng vận chuyển glucose vào tế bào mỡ, insulin cũng tăng cung cấp б glycerol phosphate, chất dùng trong sự ester hóa FFA thành triglycerid.
(3) Insulin ức chế thoái biến lipid nội bào của nguồn TG dự trữ bằng cách ức chế enzyme lipase nội bào (còn gọi là enzyme lipase nhạy cảm với hormon). Sự giảm các acid béo này đến gan là yếu tố điều hoà của insulin nhằm giảm sự tân sinh đường và tạo chất cetone tại gan.