Bảng 3.11. Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính trên hệ tạo huyết Độ độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 n % n % n % n % Giảm bạch cầu 8 18, 2 6 13, 6 3 6, 8 1 2, 3 Giảm tiểu cầu 1 2, 3 1 2, 3 0 0 0 0 Giảm hồng cầu 12 27, 3 6 13, 6 0 0 0 0 Nhận xét:
Độc tính trên hệ tạo huyết chủ yếu gặp độ 1 và 2.
Có 4/ 44 bệnh nhân( 9, 1%) bệnh nhân giảm bạch cầu độ 3, 4.
Thiếu máu biểu hiện giảm số lượng hồng cầu, giảm huyết sắc tố. 40, 9 % bệnh nhân giảm hồng cầu độ 1, 2.
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu.
4.1.1. Tuổi và giới.
Trong ung thư biểu mô, tuổi của bệnh nhân phản ánh quá trình tích lũy thời gian tiếp xúc của bệnh nhân với các tác nhân gây ung thư. Trong các nghiên cứu về ung thư phổi trong nước và trên thế giới, độ tuổi thường gặp sau 40 tuổi [2], [5], [7].
Theo Gatzemeier, tần suất mắc ung thư phổi tăng theo lứa tuổi một cách đều đặn, đôi khi tăng một cách đột biến ở các nước công nghiệp và các nước đang phát triển. Lứa tuổi hay gặp từ trên 40 tuổi, hay gặp nhất 50 – 70 tuổi [18]. 34, 1% 31, 8% 34,1 31,8 34,1 50-59 tuổi 60-69 tuôi Khác
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình là 63, 2 tuổi, tuổi cao nhất 79 tuổi, thấp nhất 37 tuổi. Độ tuổi bệnh nhân tập trung cao nhất 50 – 59 tuổi (34,1%), 60 – 69 tuổi (31,8%). Trong một nghiên cứu trước đó của Lê Thu Hà(2009) tại Bệnh viện Ung bướu Hà nội, độ tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn(63,2 so với 58), tương đương đối với các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài như Belani (65 tuổi), Shiller (63 tuổi). Qua đó, có thể tuổi thọ trung bình của Việt nam thấp hơn, nhung điều quan trọng là quan điểm về chăm sóc và điều trị bệnh ác tính trong cộng đồng dân cư đã được tăng lên đáng kể, không còn nặng về quan điểm không tích cực đối với bệnh ác tính nan y[12][16].
Trước đây ung thư phổi thường tập trung ở nam giới, do đặc thù về công việc liên quan đến giới tính cũng như tình trạng hút thuốc lá. Tại Việt nam, trước năm 1994 phần lớn UTP gặp ở nam giới, tỷ lệ nam/ nữ vào khoảng 8/1, nhưng gần đây tỷ lệ này tăng lên đáng kể, theo Phan Lê Thắng ( 2001) là 4/1, theo Hồng Đình Chân (2004) là 5,76 lần. Trên thế giới, tình hình hút thuốc lá chủ động và bị động ở nữ giới trong cuộc sống hiện đại ngày càng cao, trong khi phụ nữ mang nhiều gen đột biến gây ung thư hơn nam giới (Unger Michael, 2007), cho nên tỷ lệ mắc ung thư phổi ở nữ giới tăng lên đáng kể. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam/ nữ là 4/ 1. Tuy nhiên, đây chỉ là tỷ lệ trên nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu theo một phác đồ cho giai đoạn IIIB, IV. Cũng như giai đoạn bệnh là biến số ít liên quan đến giới tính của bệnh nhân, theo thời gian giai đoạn I có thể chuyển thành các giai đoạn khác mà ít liên quan đến giới tính. Cho nên tỷ lệ nam/ nữ này chưa thể đại diện cho tỷ lệ của cả cộng đồng dân cư.
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.
Biểu đồ 4.2: Đặc đuển về giai đoạn bệnh
Trong nghiên cứu của chúng tôi, số bệnh nhân ung thư giai đoạn IV khá cao (79,5% bệnh nhân giai đoạn IV so với 20,5% là số bệnh nhân giai đoạn IIIB). Tỷ lệ này cao hơn trong nghiên cứu của Lê Thu Hà (62,2% - 37,8%)[12], Nghiên cứu của Rosell (2002) tỷ lệ tương ứng (68% - 32%)[22]; Trong đó có một số tập hợp chỉ lấy giai đoạn IV. Có tỷ lệ này do chúng tôi áp dụng phân loại giai đoạn AJCC năm 2010, đồng thời nhờ sự đóng góp của khoa học kỹ thuật phát triển, các phương pháp chẩn đoán tiên tiến (SPECT, PET) nên phát hiện các tổn thương hạch trung thất đối bên, các tổn thương di căn, đánh giá giai đoạn bệnh chính xác hơn.
20,5
43,4 36,4
Biểu 4.3: Đặc điểm về trị số Kanofsky
Những bệnh nhân có chỉ định hóa trị thường có chỉ số toàn trạng > 60%. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có chỉ số Kanofsky 70% chiếm 36, 4%, tập trung chủ yếu 80% - 90% (50% bệnh nhân). Chỉ số Kanofsky của bệnh nhân trong nghiên cứu tương đối thuận lợi để hóa trị cho bệnh nhân, tuy nhiên cũng có tỷ lệ khá cao bệnh nhân thể trạng không được tốt(36, 4%) do tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn IV trong nghiên cứu chiếm tới 79, 5%.
Theo WHO 2004, Tỷ lệ UTPKTBN với các tần xuất khác nhau lần lượt là UTBM vảy, UTBM tuyến, UTBM tế bào lớn, UTBM tuyến vảy... Nhưng theo tổng kết về ung thư phổi tại trung tâm ung thư MD Anderson từ năm 1987 – 1991, tỷ lệ UTBM tuyến 47%, UTBM vảy 34% - 36%. Theo Bùi Quang Huy(2008), UTBM tuyến 46, 7%, UTBM vảy 42, 2%. Theo Lê Thu Hà(2009) cho kết quả UTBM tuyến 42, 2%, UTBM vảy 33, 3%. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ UTBM tuyến 47, 7%, UTBM vảy 40, 9%.[12]
36,4
50 13,6
Biểu đồ 4.4: Đặc điểm về mô bệnh học
Như vậy qua các nghiên cứu gần đây chúng ta thấy tỷ lệ UTBM tuyến tại Việt nam ngày càng gia tăng, để có câu trả lời chính xác về kết quả này cần có sự nghiên cứu từ các nhà khoa học về điều kiện sống, sinh hoạt, dịch tễ cũng như các yếu tố tác động khác từ bên trong cơ thể cũng như bên ngoài môi trường về sức khỏe con người.
4.2. Kết quả nghiên cứu.
Trong lịch sử hóa trị bệnh nhân UTPKTBN, từ những năm đầu, sử dụng các thuốc nhóm Platinium được lựa chọn chủ yếu trong điều trị. Hơn thập kỷ gần đây, với sự xuất hiện nhóm các nhóm thuốc taxane, giemcitabine, vinorelbine ...đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân. Đặc biệt hàng loạt các nghiên cứu về hiệu quả của Paclitaxel đơn thuần hay phối hợp, rất nhiều nghiên cứu chứng minh việc điều trị phối hợp Paclitaxel – Cisplatin/ Carboplatin cho kết quả tốt hơn cả. Một số nghiên cứu cho thấy sự kết hợp Paclitaxel – Carboplatin cho kết quả không kém sự phối hợp với Cisplatin nhưng độc tính lại thấp hơn. Các nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ Paclitaxel – Carboplatin với liều 135mg/ m2 da; 175mg/ m2 hoặc 225mg/ m2 cho thấy tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân liều cao cao hơn so với bệnh nhân dựng liều thấp, tuy nhiên những bệnh nhân dựng liều cao phải đối mặt với các tác
47,7
40,9 11,4
UTBM tuyến UTBM vảy
dụng ngoại ý nhiều hơn, đặc biệt các tác dụng ngoại ý trên hệ tạo huyết, thần kinh, da và niêm mạc...[19].
Đối với những bệnh nhân UTP ở giai đoạn muộn, việc cải thiện chất lượng cuộc sống gắn liền với thời gian sống thêm cho bệnh nhân, do đó hóa trị ngoài việc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân còn có vai trò điều trị giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống. Nhiều nghiên cứu pha III so sánh hiệu quả giữa các nhóm hóa chất mới đã công nhận phác đồ Paclitaxel – Carboplatin là phác đồ có tỷ lệ đáp ứng tương đương nhưng ít độc tính nhất. Vì vậy phác đồ Pacliataxel – Carboplatin đã trơ thành một trong những phác đồ được sử dụng điều trị UTPKTBN rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới và Việt nam [17], [28], [29]. Paclitaxel nano ra đời, giúp tăng cao độ tập trung thuốc tại mô, tăng liều điều trị đồng thời tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong giới hạn cho phép, cải thiện đáng kể kết quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
4.2.1. Đáp ứng cơ năng.
Trong quá trình nghiên cứu, ghi nhận đáp ứng triệu chứng cơ năng của bệnh nhân qua các triệu chứng: Giảm ho, giảm khó thở, đau ngực, tăng cân, giảm mức độ mệt mỏi... Các đáp úng cơ năng là 86, 4%, tỷ lệ của chúng tôi ngang với của tác giả Vũ Văn Vũ (85%), cao hơn tác giả Lê Thu Hà trong một nghiên cứu trước đó (77, 7%), mặc dù trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn IV khá cao, chỉ số KPS thấp hơn[6][12].
Đáp ứng cơ năng đánh giá việc cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân của kết quả điều trị, giúp bệnh nhân cải thiện được những đau đớn, mệt mỏi và những triệu chứng cơ năng ảnh hưởng đến cuộc sống do bệnh tật mang lại. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa phần bệnh nhân ở giai đoạn IV, do đó ngoài việc ghi nhận đáp ứng thực thể, giảm nhẹ các triệu chứng cơ năng và
nâng cao chất lượng cuộc sống là mục tiêu quan trọng của chúng tôi trong nghiên cứu này.
4.2.2. Đáp ứng thực thể.
Sau 03 chu kỳ hóa trị có 34, 1% bệnh nhân đáp ứng một phần, 11, 4% bệnh nhân bệnh tiến triển. Tiếp tục điều trị tới 06 chu kỳ, số bệnh nhân đáp ứng một phần 40, 9%, chỉ có thêm 3 bệnh nhân bệnh tiến triển, cùng với số bệnh nhân tiến triển trước đó, chỉ có 18, 2% bệnh nhân thất bại với điều trị.
Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng của một số nghiên cứu sử dụng Paclitaxel/ Paclitaxel nano - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN , IIIB - IV
Tác giả n Thuốc sử
dụng ĐƯHT ĐƯMP chung ĐƯ
Bệnh giữ
nguyên tiến triển Bệnh Kosmidis (2002) [19] 252 Paclitaxel 2% 26% 28% 53% 19% Schiller(2002) [21] 284 Paclitaxel 0% 15,5% 15,5% - - Stathopoulos (2004)[25] 360 Paclitaxel 3,09% 42,86% 45,95% 43,25% 10,8% Belani(2005) [16] 190 Paclitaxel 1% 22% 23% - - Ohe(2007) [34] 602 Paclitaxel 2% 30,4 32,4 - - Langer (2007) [33] 103 Paclitaxel 0% 14% 14% 56% 30% Lê Thu Hà (2009) [12] 45 Paclitaxel 0% 31,1% 31,1% 42,2% 26,7% Markus (2012)[41] 521 Paclitaxel nano 0% 33% 33% - - Nguyễn Trọng Hiếu (2012) 44 Paclitaxel nano 0% 40,9% 40,9% 40,9% 18,2% Tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu này tương đương tỷ lệ đáp ứng các tác giả Hàn Quốc trong một thử nghiệm lâm sàng pha II sử dụng phác đồ Paclitaxel nano - Cisplatin trên cùng đối tượng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa, trong nghiên cứu này các tác giả ghi nhận tỷ lệ đáp ứng là 38%. Các thử nghiệm lâm sàng pha III, điều trị phác đồ Pacltaxel nano – Carboplatin cho bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn IIIB - IV công bố tại ASCO 2012 cho tỷ lệ đáp ứng trong khoảng từ 33% đến 41%[39][40][41][42]. Tỷ lệ đáp ứng của chúng tôi cao hơn so với một số nghiên cứu trong và ngoài nước
sử dụng phác đồ Paclitaxel – Carboplatin trên cùng đối tượng bệnh nhân là UTPKTBN giai đoạn IIIB – IV, nghiên cứu của Bellani (ASCO 2004) là 32%[16], , Vũ Văn Vũ(2004) là 35%, Lê Thu Hà(2009) là 31,1%[12]. Như vậy trong nghiên cứu này, với sự tăng lên rõ rệt của liều điều trị( 230mg/ m2 so với 175mg/ m2 da), có sự cải thiện tốt hơn về tỷ lệ đáp ứng so với các nghiên cứu trong và ngoài nước khi sử dụng phác đồ Paclitaxel – Carboplatin điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB – IV.
Có 18,2% bệnh nhân bệnh tiến triển, tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó khi sử dụng phác đồ Paclitaxel – Carboplatin. Bệnh nhân bệnh tiến triển trong qua trình điều trị được ghi nhận có xuất hiện các tổn thương mới tại chỗ cũng như thêm tổn thương di căn xa.
Trong nghiên cứu ghi nhận có thêm 3 bệnh nhân tiến triển khi điều trị tiếp từ 03 chu kỳ lên 06 chu kỳ hóa trị, các bệnh nhân này ở nhóm bệnh giữ nguyên sau 03 chu kỳ, không có bệnh nhân nào bệnh đáp ứng sau 03 chu kỳ lại tiến triển sau 06 chu kỳ, như vậy có thể không có tình trạng kháng thuốc trên nhóm bệnh nhân đã đáp ứng điều trị như trên một số nghiên cứu trước đó dựng Paclitaxel – Carboplatin(Lê Thu Hà, 2009)[12].
4.2.3. Đáp ứng thực thể và các yếu tố liên quan.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân tích tỷ lệ đáp ứng theo một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân như giai đoạn bệnh, chỉ số toàn trạng, liều thuốc điều trị, mô bệnh học.
* Tình trạng đáp ứng theo giai đoạn bệnh.
Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIB la 77, 8%, cao hơn hẳn tỷ lệ đáp ứng nhóm bệnh nhân giai đoạn IV là 33, 4%, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với P > 0,05, tuy nhiên khi phân tích đa biến với các nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIB, IV(M1a), IV(M1b) thì sự khác biệt về tỷ lệ
đáp ứng của các nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thống kê với P = 0, 42. Như vậy những bệnh nhân ở giai đoạn IV mà chưa có di căn xa thì kết quả điều trị vẫn khả quan hơn nhóm bệnh nhân đã có di căn xa nhu xương, thượng thận, gan. * Tình trạng đáp ứng theo chỉ số toàn trạng Kanofsky.
Trong nghiên cứu của Komidis(2002), tỷ lệ đáp ứng có liên quan chặt chẽ với chỉ số toàn trạng của bệnh nhân[19], thể trạng bệnh nhân ảnh hưởng đến sự dung nạp thuốc, khả năng đáp ứng liều cao cũng như sự chịu đựng các độc tính của phác đồ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân có chỉ số toàn trạng cao ( > 80%) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn hẳn nhóm bệnh nhân có chỉ số toàn trạng thấp ( < 80%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0, 05.
* Đáp ứng theo liều điều trị:
Theo nhiều nghiên cứu của nhiều tác giả, hóa trị bệnh nhân có kết quả khi liều điều trị từ 75% liều chuẩn trở lên, dưới 75% liều chuẩn, việc điều trị không có ý nghĩa[3][12]. Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành điều trị bệnh nhân với liều 85% - 90% liều chuẩn và trên 90% liều chuẩn. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhóm bệnh nhân dựng liều trên 90% cao hơn, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Có sự khác biệt này theo chúng tôi liều cao hóa trị, cộng với những bệnh nhân chịu được liều hóa trị cao là những bệnh nhân có thể trạng tốt, giai đoạn sớm cho nên khi điều trị đã cho kết quả cao hơn nhóm bệnh nhân điều trị liều < 90%. Như vậy, khi điều trị cho bệnh nhân, càng gần liều chuẩn, tỷ lệ đáp ứng càng cao và cho kết quả tốt hơn.
* Đáp ứng theo mô bệnh học:
Theo kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có tỷ lệ đáp ứng 52,4% so với 38,9% là tỷ lệ đáp ứng của nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với P = 0, 086. Theo các tác giả Markus Frederic Renschler, Isamu Okamoto, Jeremy K. Hon et all công bố tại ASCO 2012[41], tỷ lệ đáp ứng
nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy điều trị bằng phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin là 41% so với 24% là tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Paclitaxel – Carboplatin. Cũng trong nghiên cứu này, đối với nhóm bệnh nhân không phải ung thư biểu mô vảy, tỷ lệ đáp ứng điều trị bằng phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin và Paclitaxel – Carboplatin lần lượt là 26% và 25%. Như vậy cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào chứng minh kết quả điều trị của nhóm Paclitaxel có hiệu quả theo mô bệnh học của bệnh nhân hay không, nhưng với sự gia tăng của nhóm bệnh nhân có mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến cùng những khó khăn trong điều trị và giá thành điều trị đối với nhóm bệnh nhân này, chúng tôi nghĩ cần có những nghiên cứu sâu và rộng hơn mới có thể đưa ra được những kết luận có ý nghĩa hơn.
4.3. Các tác dụng ngoại ý của phác đồ.
Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân đều là bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa, kèm theo thể trạng kém, cho nên độc tính của phác đồ là vấn đề được nghiên cứu kỹ lưỡng khi điều trị thuốc với liều cao(230mg/ m2
da). Ngoài việc tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống, việc giảm thiểu các độc tính của hóa chất, nâng cao chất lượng cuộc sống cũng là mục tiêu chính của