1.7.1. Paclitaxel nano : Thuốc sử dụng trong nghiên cứu có tên biệt dược là
Paclitaxel nano là Paclitaxel không có Cremophor được tạo ra bằng kỹ thuật trùng hợp (Polymeric Micelle). Kỹ thuật trùng hợp là đồng trùng hợp giữa hai phân tử Paclitaxel và mPEG-PDLLA để tạo ra phân tử nano Paclitaxel có kích thước phân tử 20 – 50nm.
• Cơ chế tác dụng: Paclitaxel ức chế sự phân rã mạng lưới vi thể của thoi nhiễm sắc ; nó kích thích quá trình ghép các dimmer của vi ống thành mạng lưới vi thể và ổn định mạng lưới vi thể bằng cách ngăn chặn quá trình tháo xoắn của chúng. Vì vậy ức chế sự tái tổ chức năng lượng bình thường của mạng lưới vi thể, một hiện tượng chủ yếu của chức năng sống của tế bào trong tiến trình gian kỳ và gián phân.
• Chỉ định :
- Ung thư vú di căn.
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV.
- Ngoài ra, thuốc này còn được chỉ định trong ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư tụy di căn, ung thư cổ tử cung…
• Độc tính
- Ức chế tuỷ xương : Hay giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, ít khi giảm tiểu cầu. - Buồn nôn và nôn.
- Da và niêm mạc: Rụng tóc, viêm niêm mạc, nổi ban. - Bệnh lý thần kinh ngoại biên.
- Đau cơ, xương, khớp.
• Liều lượng và cách sử dụng: 230mg/ m2
truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ 21 ngày.
1.7.2. Carboplatin[3]
• Cơ chế tác dụng
- Thuốc gắn với phân tử DNA qua liên kết alkyl. Do đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng hợp RNA và protein tế bào.
• Chỉ định : Ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung và các ung thư khác có nhạy cảm với Platin.
• Độc tính
- Ức chết tuỷ từ nhẹ đến vừa, tuỳ theo liều lượng thuốc. - Buồn nôn và nôn
- Độc tính với thận: Phổ biến là hiện tượng mất điện giải, tăng Creatinin và urê huyết hiếm gặp.
- Đối với cơ quan thính giác, ù tai hay xuất hiện ngay khi dựng liều đầu tiên và tăng dần theo các đợt truyền thuốc.
- Rụng tóc thường gặp
- Sốc phản vệ có thể gặp sau vài liều điều trị.
- Các độc tính khác: Gây độc thần kinh ngoại biên, tăng axít uric máu và rối loạn chức năng thực vật.
CHƢƠNG 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1- Đối tƣợng nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu trên 44 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB – IV được điều trị bằng hóa chất phác đồ Paclitaxel nano/ Carboplatin tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, từ tháng 08/ 2011 đến tháng 08/2012.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân.
Bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV. Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Kanofsky ≥ 70.
Không bị mắc các bệnh nội khoa nặng dẫn tới không điều trị hóa chất được: chức năng gan, thận bình thường.
Các dòng tế bào máu ngoại vi đáp ứng đủ yêu cầu điều trị (Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính > 1500/ mm3; số lượng tiểu cầu >100000/ mm3)
Chưa được điều trị gì trước đó. Chấp nhận tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
Có tiền sử nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận.
Suy tim xung huyết, loạn nhịp tim nặng, tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh đái tháo đường chưa kiểm soát được, bệnh nhiễm trùng chưa kiểm soát được.
Từ chối hợp tác, không theo dõi được.
Bệnh nhân bỏ dở điều trị khi chưa đủ 03 liệu trình mà không có chỉ định dừng về mặt chuyên môn.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có can thiệp.
2.2.2. Cỡ mẫu.
Được xác định theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ. n = Z²(1-/2) p( 1-p )/(εp)2
Trong đó:
- n: Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu - : Xác suất sai lầm loại 2.
- Z/ 2: Giá trị Z thu được từ bảng Z tương ứng với = 0, 05
- p: Hiệu quả giả định nhóm nghiên cứu(Tỷ lệ điều trị thành công ): Chúng tôi lựa chọn p = 0, 37.
Áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên nghiên cứu này tính được cỡ mẫu lí thuyết là n 40
2.2.3. Phác đồ điều trị .
+ Paclitaxel nano 230 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1. + Carboplatin AUC 5, truyền tĩnh mạch ngày 1.
Chu kỳ 21 ngày.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dựng thuốc chống nôn, chống sốc trước và sau khi truyền hóa chất.
2.3. Các bƣớc tiến hành
2.3.1. Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị.
Dữ liệu lâm sàng.
- Tuổi, giới.
- Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân.
+ Các triệu chứng hô hấp: Ho khan, ho có đờm, ho ra máu. khó thở, đau ngực. + Các triệu chứng, hội chứng khác: Đau ngực, đau xương khớp, vú to, sốt, sút cân, …
+ Hạch ngoại vi, chỉ số Kanofsky cơ thể.
Dữ liệu cận lâm sàng.
a. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh:
- X quang thường, CT – scan lồng ngực, siêu âm ổ bụng được tiến hành trước và sau mỗi 3, 6 chu kỳ điều trị.
+ Xác định vị trí u, kích thước u. Vị trí hạch, kích thước hạch. + Xác định di căn.
- Nội soi phế quản: Hình ảnh u sùi, thâm nhiễm, chít hẹp hoặc xung huyết. - Xạ hình xương, SPECT phổi.
b.Các xét nghiệm khác;
- Xét nghiệm máu: Công thức máu trước mỗi đợt điều trị.
- Xác định nồng độ CEA, Ciffra 21.1 trước và sau mỗi đợt điều trị. (Bảng tham khảo hồ sơ chuẩn ở phần phụ lục.)
2.3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của phác đồ hoá trị.
Thời điểm đánh giá: Đánh giá đáp ứng điều trị sau 3 và 6 chu kỳ hóa trị. Đánh giá theo các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng. Đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất:
+ Đáp ứng cơ năng: sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng trên lâm sàng. + Đáp ứng thực thể: đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)[11].
Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc.
Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói trên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương,
biểu hiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng không thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh....
Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị. Các tổn thương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hình ảnh hoặc lâm sàng ) về sau.
Tổn thương không phải đích: Là các tổn thương và vị trí bệnh còn lại, các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặc không trong suốt quá trình theo dõi.
Các chất chỉ điểm u đơn thuần không được sử dụng để đánh giá đáp ứng.
Đánh giá các tổn thương đích: Đáp ứng hoàn toàn
(ĐƯHT)
Biến mất hoàn toàn các tổn thương đích ít nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện tổn thương mới. Đáp ứng một phần
(ĐƯMP)
Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu trong thời gian ít nhất 4 tuần, không xuất hiện tổn thương di căn mới, không có tổn thương tiến triển ở bất kỳ vị trí nào.
Bệnh tiến triển (BTT)
Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới
Bệnh giữ nguyên (BGN)
Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị trong thời gian ít nhất 4 tuần, và không xuất
hiện tổn thương mới.
Đánh giá các tổn thương không phải đích:
ĐƯHT Biến mất tất cả các tổn thương không phải đích và các chất chỉ điểm u trở về bình thường
ĐƯMP/BGN
Vẫn tồn tại một hoặc nhiều tổn thương không phải đích hoặc/và các chất chỉ điểm u vẫn cao hơn giới hạn bình thường
BTT Xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới hoặc/và các tổn thương không phải đích vốn có trước đó tiến triển rõ ràng
Đánh giá đáp ứng tổng thể:
Tổn thương đích Các tổn thương
không phải đích Tổn thương mới Đáp ứng tổng thể
ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT
ĐƯHT ĐƯMP/ BGN Không ĐƯMP
ĐƯMP BGN Không ĐƯMP
BGN BGN Không BGN
BTT Bất kỳ Có/ không BTT
Bất kỳ Bất kỳ Có BTT
Chỉ số toàn trạng Kanofsky
Bảng 2.1. Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Kanofsky
Điểm Mức hoạt động
100% Không có triệu chứng rõ ràng của bệnh, khả năng hoạt động mạnh 90% Khả năng hoạt động bình thường, triệu chứng bệnh tối thiểu
80% Khả năng hoạt động bình thường nhưng phải cố gắng. Có mặt của triệu chứng bệnh
70% Không có khả năng hoạt động bình thường hoặc làm việc nhưng còn tự phục vụ
60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết và được chăm sóc y tế
50% Cần có sự trợ giúp rất lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên 40% Không tự phục vụ tối thiểu, cần có sự trợ giúp liên tục và được
chăm sóc đặc biệt
30% Liệt giường, nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong 20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt ở bệnh viện
10% Hấp hối 0% Tử vong
Đánh giá tác dụng ngoại ý, độc tính của phác đồ: Tiêu chuẩn đánh giá độc tính dựa theo đánh giá phân loại độc tính của Tổ chức Y tế thế giới
năm 2000. Ghi nhận độc tính trước mỗi chu kỳ hóa trị và sau khi kết thúc điều trị.
- Đánh giá độc tính trên hệ tạo huyết.
Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Huyết học: Bạch cầu 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1 Tiểu cầu (x103) BT 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25 Huyết sắc tố (g/l) BT 100 - BT 80 - 100 65 - 79 < 65 Huyết sắc tố (mmol/l) BT 6,2 - BT 4,9 - 6,2 4 - 4,9 < 4 Bạch cầu hạt 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5
- Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết: Độc tính về thần kinh, độc tính trên hệ tiêu hóa, độc tính trên gan, thận, cơ xương khớp... - Độc tính thần kinh
Đánh giá dựa vào tiêu chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0.
Bệnh lý thần kinh cảm giác được chia theo 5 mức độ:
+ Độ 1: Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hưởng chức năng.
+ Độ 2: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm), ảnh hưởng chức năng, nhưng không cản trở sinh hoạt.
+ Độ 4: Tàn tật. + Độ 5: Tử vong.
Độc tính trên hệ tiêu hóa:
Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Buồn nôn Không Có thể ăn
được Khó ăn Không thể ăn được Nôn Không 1 lần/24h 2 - 5 lần/24h 6 - 10 lần/24h > 10lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài
Ỉa chảy Không lần/ngày 2 - 3 4 - 6lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ 7 - 9lần/ngày, ỉa sún, hoặc chuột rút mức độ nặng
10lần/ngày, ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường
tiêu hóa Gan: Billirubin BT BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT > 3 lần BT SGOT, SGPT BT < 2,5 lần BT 2,6 - 5 lần BT 5,1 - 20 lần BT > 20 lần BT Thận: Creatinine BT < 1,5 lần BT 1,5 - 3 lần BT 3,1 - 6 lần BT > 6 lần BT Ure (mmol/l) BT hoặc < 7,5 7,6 - 10,9 11 - 18 >18
2.4. Phƣơng pháp quản lí, thống kê và xử lí số liệu
Mỗi bệnh nhân sẽ có một bộ hồ sơ theo dõi trong quá trình trước, trong và khi kết thúc điều trị.
Các thông tin thu được xử lý trên phần mềm SPSS16.0. Các thuật toán thống kê được sử dụng:
- Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max.
- Kiểm định so sánh:
+ Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher.
+ T- student để so sánh trung bình. p < 0,05.
- Được sự đồng ý của Bệnh viện Ung bướu Hà nội.
- Được sự đồng thuận hợp tác của bệnh nhân.
- Kết quả nghiên cứu chỉ để áp dụng cho việc khám và điều trị cho bệnh nhân.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
44 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV
Đánh giá tình trạng lâm sàng, cận lâm sàng trước
điều trị.
Điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel nano – Carboplatin.
Bệnh tiến triển
Chuyển phác đồ hoặc điều trị triệu chứng.
Đáp ứng
Điều trị tiếp theo phác đồ
Đánh giá đáp ứng Đánh giá tác dụng phụ
Đánh giá đáp ứng
CHƢƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả về đặc diểm lâm sàng và cận lâm sàng. 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân.
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân
Đặc điểm LS Số lƣợng Tỷ lệ% Tuổi Tuổi trung bình
Tuổi cao nhất Tuổi thấp nhất Nhóm tuổi mắc nhiều nhất 63,2 79 37 50 – 59 60 – 69 34, 1% 31, 8% Giới Nam Nữ 35 9 79, 5% 20, 5% Chỉ số Kanofsky 70% 80% - 90% > 90% 16 22 6 36, 4% 50% 13, 6% Nhận xét:
Độ tuổi trung bình 60,2 tuổi.
Tuổi cao nhất 79 tuổi, thấp nhất ghi nhận trong nghiên cứu 37 tuổi, bệnh nhân ở độ tuổi 50 – 59 tuổi, 60 – 69 tuổi tập trung nhiều nhất.
Về giới, tỷ lệ nam/ nữ xấp xỉ 4/ 1.
Bệnh nhân có chỉ số toàn trạng KPS 80% - 90% tập trung nhiều nhất (50%), 13, 6% bệnh nhân có chỉ số KPS > 90%.
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân.
Bảng 3.2. Đặc điểm CLS của bệnh nhân
Đặc điểm CLS Số lƣợng Tỷ lệ %
Giai đoạn GĐ IIIB
GĐ IV( M1a) GĐ IV( M1b) 9 19 16 20, 5 43, 1 36, 4
Mô bệnh học UTBM tuyến
UTBM vảy
Các loại khác không phải tế bào nhỏ 21 18 5 47, 7 40, 9 11, 4 Nhận xét:
Chỉ có 20, 5% bệnh nhân khi được chẩn đoán ở giai đoạn IIIB. Trong số các bệnh nhân giai đoạn IV chung, có 36, 4% bệnh nhân ở giai đoạn IV-M 1b, khi đó bệnh nhân đã có di căn xa như thượng thận, xương, não...
Bệnh nhân có mô bệnh học UTBM tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (47, 7%), UTBM vảy là 40, 9%.
3.2. Kết quả điều trị. 3.2.1. Đáp ứng cơ năng. 3.2.1. Đáp ứng cơ năng.
Biểu 3.1. Đáp ứng cơ năng
Bảng 3.3. Đáp ứng cơ năng của bệnh nhân
Đáp ứng Số lƣợng BN Tỷ lệ%
Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần Giữ nguyên và tiến triển
12 26 6 27, 3 59, 1 13, 6 Nhận xét:
Đáp ứng cơ năng bao gồm ĐƯHT và ĐƯMP. Trong nghiên cứu có tới 86, 4% bệnh nhân có đáp ứng cơ năng, biểu hiện qua đánh giá sự