Artemisinine và các dẫn suất
Artemisinine là một chất qinghaosu cấu trúc sesquiterpene lactone chiết xuất từ lá của cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua) hay cịn gọi là cây cỏ ngọt, chất này đã được sử dụng hơn 1000 năm trong y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và cĩ mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ truyền Trung Quốc[46]. Artemisinine cĩ tiềm năng tác động và diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và một số nghiên cứu chỉ ra thuốc cĩ thể ức chế hình thành giao bào qua trung gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ của KSTSR. Dihydroartemisinine (DHA) là một dẫn suất và chất chuyển hĩa chính của artemisinine, về hiệu lực cĩ thể sánh ngang với artemisinine và artesunate[47].
Đã cĩ nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate trong thời gian 10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs., 2005; Alin và cs., 2006; Hassan và cs., 2006) [24],[30]. Mặc dù P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay vẫn là “ngoại lệ” đối với nhĩm thuốc artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta khơng cẩn trọng với liệu pháp artemisinine đơn thuần hoặc bất kỳ đơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5 - 7%) [43],[45]. Từ những cảnh báo sớm đĩ, WHO đã yêu cầu các cơng ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng đơn trị liệu artemisinine hoặc dẫn suất vào đầu năm 2006 [43]. Thực tế lâm sàng điều trị sốt rét đến nay chưa báo cáo kháng thuốc artemisinine, nhưng mơ hình kháng artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm đã khẳng định; chẳng hạn, P. yoelii hoặc P. berghei (kháng với artemisinine và Artemether) hoặc P. chabaudi kháng với artesunate [42],[43]. Mặc
16
dù chưa cĩ hiện tượng kháng artemisinine trên lâm sàng, song cĩ ba bằng chứng đủ để cảnh báo nguy cơ kháng thuốc artemisinine xảy ra [42]:
- Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của artemisinine: tại Trung Quốc, việc dùng artemisinine đơn trị liệu hơn một thập niên với quy mơ lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với artesunate giảm đáng kể từ 1988 - 1999, nồng độ ức chế (IC50) tăng lên gấp đơi, nồng độ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc artemisinine dùng phác đồ đơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy IC50 vẫn ổn định từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng đến 2-4 lần, điều đĩ cĩ nghĩa là giảm nhạy rõ ràng. Ngồi ra, một số quốc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan, Tanzania cũng cho kết quả tương tự như thế;
- Giảm hiệu lực thuốc artemisinine từ các nghiên cứu đánh giá hiệu lực quy mơ đa quốc gia: hiệu quả điều trị của artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71 - 87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên đến 93.1%; tỷ lệ thất bại điều trị này khơng những do giảm hiệu lực mà cịn phụ thuộc vào mật độ KSTSR trước điều trị;
- Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ: 4 trường hợp (2 trường hợp ở Ấn Độ và 2 trường hợp ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại điều trị, xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17, sau khi các nhà lâm sàng đã loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên các bệnh nhân này khơng biểu hiện gì. Ngồi ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc artesunate đơn trị liệu (hộp cĩ một vỉ gồm 12 viên, hàm lượng 50mg/ viên) tại các cơ sở y tế tư nhân và các quầy dược rất phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng thuốc khơng hợp lý và khơng được quản lý hay theo dõi sau điều trị. Chính điều đĩ nảy sinh (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ điểm quan trọng cho lan rộng ký sinh trùng sốt
17
rét kháng thuốc, (ii) phơi nhiễm giữa KSTSR P.falciparum với liệu trình dùng thuốc artemisinine khơng đủ liệu trình đĩng một vai trị khơng nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng gĩp phần phát triển kháng [42].
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đang đe dọa một số hoạt động trong chương trình phịng chống sốt rét vốn cĩ hiệu quả. Từ lâu, phịng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành cơng khơng thể khơng kể đến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại đây, hợp chất thuốc artemisinine được giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, đặc biệt ở khu vực tiểu vùng sơng Mê Kơng. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc cĩ thể cĩ thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, đặc biệt là thuốc mớị Nếu khơng cĩ kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền của vào phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [31].
Năm 2006, TCYTTG kêu gọi các cơng ty dược phẩm trên thế giới nhanh chĩng định hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp lý và theo quan điểm chung là khơng dùng đơn trị liệu, tạm dừng ngay việc sản xuất và tiếp thị phác đồ đơn trị liệu artesunate nhằm trì hỗn vấn đề kháng thuốc với phác đồ đơn trị liệu Artemisinine, một loạt các quốc gia hưởng ứng, trong đĩ đặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia, Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [45],[46],[47]. Các cố gắng và nổ lực trong thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc sao cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ điển; mặt khác phải thường xuyên cĩ biện pháp làm thế nào trì hỗn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt rét mới bắt đầu giới thiệu ra thị trường. Quả thật vậy, lời khuyến cáo và kêu gọi của TCYTTG khơng phải là khơng cĩ cơ sở và sự thật đã xảy ra vào ngày 25 tháng 2 năm 2009, những ca kháng thuốc artemisinine do P. falciparum đã xảy ra tại tỉnh Pailin của khu vực biên giới Thái Lan - Cambodia [45].
18
Khám phá và phát minh ra một loại thuốc sốt rét mới cần đầu tư nhiều cơng sức, tiền của và khơng kể đến nguy cơ thất bại nếu như chúng ta khơng thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên. Do vậy, trong khi chờ đợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời điểm này chính là ‘kéo dài” hiệu quả hay nĩi đúng hơn là kéo dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ khơng để gia tăng đột biến kháng thuốc.Một trong những chương trình hành động đĩ, tập trung vào phối hợp thuốc cĩ thành phần artemisinine (artemisinine-based combination therapies_ACTs) [24]. Các phác đồ ACTs như Coartem, CV-8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin,…cũng đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức trên thế giới như Thái Lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi và đã được WHO khuyến cáo sử dụng.
Thử nghiệm hiệu quả điều trị in vivo test liên quan đến việc đánh giá lặp lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân được điều trị với những thuốc sốt rét đặc hiệụ Sự tái xuất hiện KSTSR trong máu và cĩ hay khơng cĩ tồn tại triệu chứng lâm sàng được xem như chỉ điểm giảm nhạy đối với KSTSR với thuốc đĩ. Khi những đánh giá như vậy được tiến hành đồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn đại diện cho vùng lưu hành sốt rét thì chương trình quốc gia phịng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực thuốc theo hướng mà cĩ thể thay đổi khuyến cáo điều trị hoặc chính sách thuốc để sớm đủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác đồ đĩ.
Gần đây TCYTTG cũng đã cập nhật thơng tin và quy định cũng như đưa ra một số tiêu chuẩn trong đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét điều trị sốt rét do P. falciparum và P. vivax chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả phác đồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia (“Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria_WHO/2007 và 2009) và cĩ thay đổi bổ sung tại Hội nghị đánh giá kháng thuốc sốt rét tổ chức tại thủ đơ Yangon, Myanmar tháng 10.2009.
19
1.2. Tình hình ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc tại Việt Nam
Kể từ sau ca bệnh đầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm
P.falciparum kháng thuốc chloroquine (1961) ở Nha Trang, Việt Nam do tác giả Power và cộng sự báo cáo, sau đĩ tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng điểm sốt rét trong khu vực miền Nam, miền Trung - Tây Nguyên, từ 30 - 55% giai đoạn 1976 - 1984 đến 55 - 90% giai đoạn 1985 - 1996 (T.N.Trung và cs., 1996), biên giới Việt - Lào (Bùi Đại và cs., 1965). Sau đĩ hiện tượng kháng do chủng P.falciparum đa kháng với các thuốc sốt rét lần lượt phát hiện: tỷ lệ ký sinh trùng P. falciparum kháng với amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), với sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs., 1996). Cùng thời điểm đĩ, P. falciparrum giảm đáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác (quinine và mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với nhĩm thuốc cĩ hiệu lực cao artemisinin và dẫn suất đang là thử thách lớn trong điều trị và quản lý bệnh nhân sốt rét, đặt biệt ở khu vực đa kháng thuốc sốt rét tại miền Trung- Tây Nguyên [3],[9],[11].
Tại miền Bắc, từ năm 1966 - 1968, hiện tượng P. falciparum kháng chloroquine được phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ., 1966). Tiếp theo đĩ hiện tượng kháng này tiếp tục cĩ ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs., 1967) và một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Tháị Riêng tại biến giới Tây Nam, chủng P.falciparum kháng chloroquine xuất hiện sớm hơn và nặng hơn: tỷ lệ kháng chung RI + RII + RIII ở khu vực này từ 1978 - 1979 là 85% và tăng nhanh đến 100% vào năm 1981- 1982 (Bùi Đại và cs., 1982) [3].
Quinine là một thuốc sốt rét được phát hiện và sử dụng trên 300 năm nay và duy trì hiệu lực tương đối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 cĩ nhiều thơng báo về sự giảm nhạy của P. falciparum với quinine: tỷ lệ tái phát sau điều trị là 56% (Bùi Đại và cs., 1965), ở miền Nam với tổng liều quinine trong 7 ngày cĩ tỷ lệ kháng RI là 68% và RII + RIII là 7% (Bùi Đại và cs., 1972), những năm 1985 - 1990, hiện tượng P. falciparum kháng quinine đã được khẳng định
20
(T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990) và đồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung với quinine là 43,4% (N.D. Sĩ và cs., 1990).
Vì tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp và phạm vi diện rộng, nên liệu pháp phối hợp artemisinin và dẫn suất là những thuốc hiệu lực để lựa chọn điều trị tại Việt Nam và nhiều vài quốc gia trên thế giớị Nhưng nếu cĩ tỷ lệ thất bại cao của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sơng Mê Kơng đã gĩp phần cảnh báo cho liên vùng và tồn cầu, tất cả những phác đồ khuyến cáo điều trị của WHO hiện tại đều dựa trên nền dẫn suất của artemisininẹ Nếu thật như vậy, thì nguy cơ mở rộng diện kháng đối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian khơng xa, nhất là với khu vực miền Trung-Tây Nguyên cĩ tỷ lệ sốt rét cao và tình hình kháng với các thuốc sốt rét rất phức tạp lại càng được quan tâm. Một trong những chiến lược cĩ thể kéo dài hiệu lực lâm sàng của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ KSTSR lựa chọn kháng thuốc là sử dụng ACTs. Chiến lược này đã kéo theo chống kháng thuốc sốt rét trong vùng Đơng Nam Á, khơng chỉ ở Việt Nam. Từ những quan điểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả điều trị và độ an tồn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp đã rất hữu ích trong việc quyết định cĩ hay khơng dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến phù hợp [3] do đĩ hoạt động đánh giá hiệu lực nhĩm thuốc ACTs đĩng một vai trị quan trọng và cần đầu tư nghiên cứụ
Một trong những thuốc ACTs đầu tiên ra đời tại Việt Nam là CV-8, đây là thuốc phối hợpcĩ gốc artemisinine được Viện nghiên cứu Y học nhiệt đới Sanya và Trường Đại học Trung y dược Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều đơn vị nghiên cứu ở Việt Nam như Bệnh viện Chợ Rẫy - TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, Trung tâm đào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền TP. Hồ Chí Minh, Bệnh viện đa khoa khu vực Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh Viện Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện đa khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình Thuận, Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1990-2000
21
Trimethoprim). Qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm, phối hợp thuốc CV-8 đã chứng tỏ được các ưu điểm vượt trội là cĩ hiệu lực điều trị cao, tỷ lệ thất bại điều trị thấp, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACPR là 97.5-100%, thời gian điều trị ngắn (3 ngày), được cộng đồng dễ chấp nhận, giá thành rẻ và cĩ thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện cĩ trong nước. Từ năm 2003 đến nay, phối hợp thuốc CV-8 đã được chính thức bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc CV-8 vẫn cịn tồn tại một số nhược điểm là cĩ đến 4 thành phần phối hợp, trong đĩ cĩ primaquine nên khơng thể chỉ định điều trị rộng rãi cho tất cả các đối tượng bệnh nhân là phụ nữ cĩ thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người cĩ bệnh gan thận,… nên cần phải tìm kiếm thêm một thuốc cĩ gốc artemisinine khác để phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta [7].
Trên cơ sở thành cơng của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp Artekin (Dihydroartemisinie + Piperaquine) và thuốc phối hợp Artequick (Artemisinie + Piperaquine) cĩ thể được xem như một dạng CV-8 cải tiến khi bỏ bớt đi hai thành phần primaquine và trimethoprim, nhưng vẫn đảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P. falciparum. Từ những ưu điểm của ACTs, Artekin đã được Bộ Y tế cho phép đăng ký vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007 [1].
Song song nghiên cứu thuốc Artekin thì phác đồ Artequick liệu trình điều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng phụ và đặc biệt cĩ nhiều triển vọng và được WHO khuyến cáo khuyên dùng, hy vọng trong thời gian đến sẽ đưa vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình QGPCSR để điều trị P. falciparum kháng thuốc tại một số nước cĩ lưu hành sốt rét, trong đĩ cĩ Việt Nam.
Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng điểm sốt rét với gần 50% số mắc sốt rét và 80% tử vong sốt rét hàng năm so với cả nước, đặc biệt là P.falciparum
đã được chứng minh là chủng đa kháng thuốc và cĩ xu hướng giảm đáp ứng với artemisinine cùng một số dẫn suất Artesunate (7 - 45%), Artemisinine (7 - 50%),
22
Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng điểm này nên khĩ khăn cho việc điều trị sốt rét. Việc đánh giá đáp ứng của P. falciparum với các phác đồ phối hợp cĩ artemisinine (ACTs) trên bệnh nhân sốt rét do P .falciparum là hết sức cần thiết trước khi sử dụng thuốc này rộng rãi tại Việt Nam trong Chương trình phịng chống sốt rét.
1.3. Tình hình sử dụng và kết quả thử nghiệm lâm sàng của thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate trên thế giới và tại Việt Nam.
Nhìn nhận vấn đề giảm nhạy từ các thử nghiệm in vitro với thuốc artemisinine và các dẫn suất của nĩ (Artesunate và Artemether, Arteether) bắt đầu cuối năm 2000, đến năm 2004 - 2005 các chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới về bệnh sốt rét và Chương trình sốt rét tồn cầu (Global Malaria Programme) cho biết các chủng P. falciparum đã đáp ứng với các nồng độ thuốc cần phải tăng dần, các nồng độ IC50, IC90 và IC99 đã phải tăng lên gấp 2 đến 3 lần mới cĩ thể ức chế được P. falciparum. Do đĩ, đến ngày 20 tháng 01 năm 2006,