(Ras-GTP/Ras-GDP được kiểm soát bởi GEFs và GAP).
Khi gen KRAS bị đột biến sẽ tạo ra những protein Ras mới có khả năng chống lại hoạt tính GTPase của GAPs. Protein Ras đột biến có thể gắn kết với
GAP nhưng không thể thủy phân GTP đã tạo ra cho protein Ras đột biến duy trì được tình trạng hoạt hóa trong một thời gian dài. Protein Ras đột biến kích hoạt vĩnh viễn các con đường tín hiệu nằm xi dịng nó bất kể có sự hoạt hóa của thụ thể EGFR hay khơng. Đây chính là cơ sở giải thích cho việc liệu pháp trúng đích EGFR bị thất bại khi gen KRAS có đột biến bởi lúc này protein
Ras khơng cịn phụ thuộc vào sự hoạt hóa từ EGFR [95],[97].
Theo thống kê, tỷ lệ đột biến gen KRAS gặp ở hơn 30% các trường hợp ung thư đại trực tràng. Đến nay có hơn 3000 đột biến điểm gen đã được báo
cáo, trong đó đột biến hay gặp nhất là đột biến thay thế nucleotid ở codon 12 (chiếm 82%) và codon 13 (chiếm 17%) ở exon 2 trên gen KRAS [98]. Đột
biến gen KRAS tại codon 12 và codon 13 đã được chứng minh đóng một vai trị quan trọng trong q trình tiến triển ung thư và nguy cơ kháng thuốc ức
chế EGFR của khối u [97]. Đột biến gen KRAS tại các vị trí khác như tại
codon 61 và codon 146 cũng đã được báo cáo nhưng thường chiếm tỷ lệ nhỏ và ảnh hưởng của những dạng đột biến này trên lâm sàng chưa được làm sáng tỏ [99],[100].
Bảng 1.1. Dạng đột biến gen KRAS và vị trí nucleotid bị biến đổi [101]
1.2.2.2. Đột biến gen BRAF trong ung thư đại trực tràng
Gen BRAF gồm 18 exon có 208.816 bp nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 7 [102].