CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.4. Sinh lý bệnh, chẩn đoán và điều trị vàng da nhân
1.4.1. Sinh lý bệnh vàng da nhân
1.4.1.1.Giải phẫu bệnh
Vàng da nhân là tổn thương não mạn tính do bilirubin. Khu vực bị ảnh hưởng nhiều nhất bao gồm các hạch nền, hồi hải mã, các nhân xám trung
ương (thể vân, đồi thị) và nhân dây thần kinh sọ, bilirubin gây ra tổn thương
thần kinh trong vùng não tiêu thụ oxy cao nhất, đặc biệt là các cầu nhạt, hạt
nhân thalamic, hạt nhân dưới đồi, vùng dưới đồi, nhân của dây thần kinh sọ. Những vùng não hay bị tổn thương do tăng bilirubin máu khác với những
vùng tổn thương do thiếu oxy hay kém dinh dưỡng. Ngoài tổn thương não, giải phẫu bệnh còn cho thấy sự nhuộm vàng của nhiều cơ quan tổ chức như
phổi, thận, thượng thận, buồng trứng [28].
1.4.1.2. Cơ chế gây tổn thương tế bào thần kinh của bilirubin
- Tổn thương tế bào nói chung, xuất hiện đầu tiên từ màng tế bào, tiếp theo tương tác với màng trong tế bào bao quanh các bào quan. Nghiên cứu ở
tế bào hồng cầu và tế bào thần kinh chưa trưởng thành, khi tiếp xúc với
bilirubin gây thay đổi hình thái và rối loạn phospholipid với sự vận chuyển
của aminophospholipid bên trong, phosphatidylserine ra ngoài màng, ức chế
các enzym nội bào, giảm hấp thu glutamate, thay đổi cấu trúc màng, giảm hiệu
quả của các thụ thể trên màng tế bào, hiệu ứng này khi đến đỉnh cao sẽ gây chết
tế bào [16]. Tác động trực tiếp của bilirubin trong màng synap của tế bào thần
kinh thơng qua các gốc oxy hóa, q trình oxy hóa protein và lipid, mà cho đến
15
- Các con đường gây tổn thương nội bào và mức dưới tế bào:
+ Bilirubin gây ra rối loạn chức năng của ty thể, do rối loạn cấu trúc
màng bên trong ty thể, hoạt động của phức hợp IV (cytochrome c oxidase) tạo
ra cytochrome c bào tương, kích hoạt các caspase, dẫn đến khởi động quá
trình gây chết tế bào theo lập trình (apoptosis).
+ Bilirubin cũng có thể làm chết tế bào theo lập trình do trực tiếp kích hoạt caspase 8, các tín hiệu của caspase có thể được tăng cường bằng cách
phân cắt ngắn protein BH3 (Bid) chuyển đến ty thể, truyền các tín hiệu tự hủy
hoại [30].
+ Bilirubin gây tổn thương tế bào liên quan đến lưới nội chất (ER - endoplasmic reticulum), dẫn đến một tình trạng quá tải của ion Ca+ trong tế bào và can thiệp vào quá trình liên kết của protein, như calpain kích hoạt α
spectrin dẫn đến apotosis. Đồng thời calpain kích hoạt các caspase dẫn đến q
trình apotosis và kích hoạt tBid để tạo phức hợp IV.
+ Sản phẩm của việc oxy hóa (ROS - reactive oxygen species) và nitơ hóa (RNS reactive nitrogen species) gây tổn thương lưới nội chất và tạo phức hợp IV, dưới ảnh hưởng của bilirubin gây chết tế bào.
16
Sơ đồ 1.2: Tổn thương nội bào và mức dưới tế bào do bilirubin gián tiếp [31]. Ghi chú: (ROS/RNS - reactive oxygen species/ reactive nitrogen species), Ghi chú: (ROS/RNS - reactive oxygen species/ reactive nitrogen species), Cytochrome c là một loại enzym của bào tương, caspase (cysteine-aspartic protease) là enzym gây khởi phát quá trình làm chết tế bào, calpain là một
protein liên quan với canci, BiP cleavage: Phân cắt protein miễn dịch ràng buộc (BiP: Immunoglobulin binding protein), α spectrin là một protein có vai trị định
hình dạng tế bào.
- Theo Fernandes: Nồng độ cao của bilirubin máu trong những ngày đầu
tiên của cuộc sống có thể dẫn đến tổn thương thần kinh. Tiếp xúc sớm của các
tế bào thần kinh với bilirubin, dẫn đến teo và chết tế bào. Bilirubin làm giảm
khả năng sinh sản và trưởng thành của tế bào thần kinh, giảm tế bào thần
kinh, làm tăng rối loạn chức năng tế bào trong sự biệt hóa tế bào. Ngồi ra, bilirubin làm giảm số lượng của các nhánh sợi trục và giảm mật độ của đuôi
gai và các synap thần kinh [32].
Tổn thương lưới nội chất
Phức hợp enzym màng
Ty thể
Hoại tử
17
Sơ đồ 1.3: Tổn thương tế bào não do phản ứng oxy hóa bởi bilirubin [31]
Bilirubin gián tiếp gây ra độc tính trung gian bằng cách tăng cường NO
(nitric oxide), DJ-1(tên một loại protein), JNK1/2 (c Jun N-terminal kinase), C IV, GSSG (oxidized glutathione) và ROS (Reactive oxygen species) gây ra quá trình làm chết tế bào theo lập trình và hoại tử [33],[34].