CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. Bevacizumab và ứng dụng trên lâm sàng
1.4.1. Nghiên cứu trên thực nghiệm
Bevacizumab (Avastin) là một kháng thể đơn dịng tồn phần nhân hóa từ chuột biến đổi gen. Thuốc có khả năng ức chế mọi isoforme của VEGF. Chuỗi acid amin của kháng thể này có khoảng 93% từngười và 7% từ chuột có phân tử lượng 156 KdB. Với cơ chế tác động tương tự như ranibizumab,
thuốc sẽ gắn với VEGF qua đó ngăn cản VEGF gắn vào các thụ thể của nó
đểphát động các chu trình bệnh lý gây tăng sinh tân mạch [22].
Nghiên cứu tiền lâm sàng trên nhiều mơ hình động vật có khối u đều chứng minh hiệu quả của thuốc trong việc ức chếtăng tính thấm và sự tăng
sinh mạch u gây ra bởi VEGF. Bevacizumab làm chậm lại sự tăng trưởng khối u bởi tác động lên sự tăng sinh mạch [23].
Nghiên cứu tiền lâm sàng trong lĩnh vực nhãn khoa liên quan đến
dịch, Shahar và cộng sự đã cho thấy bevacizumab đi qua toàn bộ chiều dày võng mạc trong vòng 24h sau tiêm nội nhãn [24]. Bevacizumab đánh
dấu còn phát hiện được trong ngoại bào sau 7 ngày tiêm thuốc. Sau khi tiêm nội nhãn trên khỉ bevacizumab được phát hiện ở tất cả các lớp của võng mạc bằng phương pháp hóa mơ miễn dịch, đặc biệt ở màng ngăn
trong, tế bào hạch, lớp nhân trong, lớp trong và lớp ngoài của tế bào cảm quang. Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang đánh dấu, Heiduchska và cộng sự đã ghi nhận được quá trình vận chuyển thuốc tích cực qua hàng rào máu- võng mạc với sự tham gia của tế bào Muller, tập trung ở cơ quan đích là các mao mạch hắc mạc sau khi tiêm nội nhãn [25]. Điều này làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của thuốc trên lâm sàng.
Dược động học của thuốc sau tiêm nội nhãn đã được nghiên cứu trên thực nghiệm cũng như trên mắt người. Trên mắt người, thời gian bán thải trừ của thuốc dao động từ 6,7 đến 9,82 ngày [26],[27]. Miyake và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu nồng độ của thuốc và VEGF trong thuỷ dịch sau tiêm nội nhãn 1,25mg bevacizumab [28]. Kết quả cho thấy nồng độ
VEGF trong thuỷ dịch giảm ngay xuống dưới ngưỡng có thể phát hiện
được (31,2pg/ml) ngay sau tiêm và duy trì nồng độ thấp này trong suốt 28 ngày sau tiêm. Nồng độ VEGF trở về như mức ban đầu sau 42 ngày. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với tác dụng của thuốc khi điều trị trên lâm sàng. Nồng độ bevacizumab trong thuỷ dịch đạt đỉnh ở mức 49,500 ± 10,900 ng/ml ở ngày đầu sau tiêm và giảm dần theo thời gian. Theo Barki và cộng sự, bevacizumab duy trì nồng độ vượt trên nồng độ ức chế 50% VEGF (IC50) là 22ng/ml trong vòng 78 ngày trong dịch kính người sau khi tiêm nội nhãn liều 1,25mg [29]. Như vậy, theo Beer và cộng sự một
liều tiêm nội nhãn của thuốc có tác dụng ức chế VEGF ở mắt điều trị ít nhất là 4 tuần [30].
Trên thực nghiệm khơng ghi nhận được độc tính của thuốc với nhiều loại tế bào (tế bào BMST người, tế bào cảm quang chuột, tế bào vi mạch
người) ở các nồng độ từ 0,125mg đến 1mg bevacizumab [31]. Tương tự, bevacizumab (nồng độ từ 0,08mg đến 0,8mg) không gây tổn thương rõ rệt
các sóng a và b trên điện võng mạc ở bị. Mazano và cộng sự khơng quan sát thấy có biến đổi điện võng mạc đáng kể hay các dấu hiệu ngộ độc võng mạc khi tiêm nội nhãn vào mắt thỏ các mức liều từ 0,025mg đến 2,5mg [32]. Trên mắt thỏ được tiêm nội nhãn bevacizumab được quan sát qua kính hiển vi, kính hiển vi điện tử hoặc điện võng mạc đều khơng ghi nhận được độc tính trên võng mạc với mức liều tương đương liều sử dụng trong lâm sàng (1,25mg) trong 4 tuần theo dõi [24]. Trên các tế bào võng mạc lợn nuôi cấy có tiếp xúc với bevacizumab ở các nồng độ khác nhau, Kaempf và cộng sự nhận thấy bevacizumab không gây độc cho các tế bào hạch và tế bào cảm quang ngay cả ở nồng độ cao gấp 5 lần nồng độ đạt
được trên lâm sàng [33]. Liều tiêm duy nhất 5mg có thể dẫn đến phản ứng viêm dịch kính [29],[32]. Nghiên cứu độc tính của thuốc với các mô võng mạc sau khi tiêm nội nhãn với các liều khác nhau cho thấy thuốc không
gây độc với võng mạc ngay cả ở liều cao nhất (5mg). Điện võng mạc không ghi nhận thấy sự biến đổi tại thời điểm theo dõi cuối cùng đồng thời cũng không thấy các biến đổi về mơ học khi quan sát dưới kính hiển
vi. Trên người, sau khi tiêm nội nhãn, thuốc có thể đi vào hệ tuần hoàn chung tuy nhiên với lượng rất thấp là 1430±186 ng/ml [28]. Nồng độ này
thấp hơn rất nhiều so với nồng độ đo được trong huyết thanh ở bệnh nhân
được truyền tĩnh mạch với liều 2mg/kg x 1lần/tuần trong vòng 26 tuần
(10000ng/ml) mà không gây độc cho cơ thể.
Bevacizumab cũng có tác dụng ức chế tân mạch tương tự như
ranibizumab trên chuột biến đổi gen bị gây tân mạch thực nghiệm. Miki và cộng sự đã ghi nhận được sự thoái triển tân mạch sau khi tiêm nội nhãn với cả ranibizumab liều 0,5mg và bevacizumab liều 1,25mg. Các kết quả này
đã được chứng minh trên các nghiên cứu lâm sàng.