CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.2. Bệnh học phân tử bệnh Wilson
1.2.4. Cơ chế bệnh học phân tử của bệnh Wilson
Enzym P-ATPase đóng vai trị vận chuyển đồng qua màng tế bào. Ở bệnh nhân Wilson mang đột biến trên gen ATP7B gây thiếu hụt enzym này làm r i loạn quá trình vận chuyển đồng trong cơ thể và gây ra các triệu chứng đa dạng trên lâm sàng do tích lũy đồng tại các cơ quan đích [48].
Khoảng một nửa các đột biến làm thay đổi một trong các cấu trúc protein (acid amin) được sử dụng để tạo nên ATPase 2 vận chuyển đồng. Loại đột biến này làm thay đổi cấu trúc 3 chiều của protein hoặc tính ổn định của nó, ngăn chặn ATPase 2 vận chuyển đồng.
Loại đột biến xóa hoặc chèn các phân đoạn nhỏ của DNA trên gen
ATP7B hoặc tạo m kết thúc sớm của gen ATPase 2 vận chuyển đồng. Kết quả là không sản xuất được protein, hoặc tạo ra một lượng nhỏ protein bất thường. Những loại đột biến này thường dẫn đến các triệu chứng nghiêm trọng hơn những đột biến mà chỉ thay đổi một acid amin duy nhất.
Với tình trạng thiếu các protein chức năng, quá trình loại bỏ các đồng thừa ra khỏi cơ thể bị suy giảm, đồng tích lũy dần đến mức độ độc hại có thể làm hỏng mơ và cơ quan, đặc biệt là gan và n o [49].
Biến thể ATP7B có một phổ rộng các thuộc tính. Khi phân tích các đột biến gây bệnh Wilson với các hoạt động chức năng của gen ATP7B cần đánh giá các hoạt động chức năng của đột biến có liên quan đến biểu hiện lâm sàng.
Phân tích đặc tính chi tiết của từng đột biến gây bệnh có thể cần thiết cho sự hiểu biết t t hơn về các m i tương quan kiểu gen-kiểu hình trong bệnh Wilson. Mặc dù đột biến nằm trong cùng một vùng có thể có tính chất tương tự nhưng ảnh hưởng đến chức năng vận chuyển của các protein khác nhau như đột biến
p.P840L và p.I857T, cả hai đều nằm ở vùng A (Hình 1.11). Những ảnh hưởng nghiêm trọng hơn của đột biến p.P840L về chức năng protein có thể do tính
Việc so sánh p.A874V với các biến thể p.G875R gần đây minh họa kiến trúc cực kỳ tinh tế và chính xác của ATP7B. Đột biến p.A874V nằm trong vịng lặp linh hoạt của vùng A (Hình 1.11) và dự kiến sẽ không làm thay đổi rõ rệt cấu trúc protein. Nhưng trong các tế bào, sự thiếu chính xác gấp khúc của cấu trúc protein do đột biến p.A874V gây r i loạn quá trình bài tiết đồng và có khả năng gây bệnh Wilson [72].
Hình 1.11. Vị trí đột biến trên gen ATP7B [72]
Kết hợp trong ng nghiệm và trong thử nghiệm in vivo cũng phân biệt giữa tác động của đột biến gấp khúc protein và chức năng. Khi xuất hiện các đột biến làm mất tính ổn định của protein có thể làm mất một phần hay hồn tồn chức năng protein, dẫn đến thay đổi kiểu hình ở cá thể mang đột biến.
Do đó, trong tương lai cần nỗ lực sửa kiểu hình đột biến bằng cách cải thiện sự ổn định protein. Các nghiên cứu gần đây trong dược lý sử dụng 4-
phenylbutyrate và curcumin minh họa cho khả năng điều chỉnh sự ổn định hoặc cải thiện khiếm khuyết của một s đột biến của gen ATP7B trong tế bào. Ngược lại, cải thiện sự ổn định của các đột biến khác (như p.G85V hoặc đột biến nằm trong vùng lân cận của vùng chức năng chính: hình 1.11) có thể khơng có tác dụng vì những đột biến thiếu hoạt tính xúc tác và vận chuyển.
Những thay đổi khơng gây bệnh (p.V456L và p.K832R) có thể làm giảm hoạt tính của gen ATP7B. Sự hiện diện của các biến thể này dù không thể đơn độc gây bệnh, nhưng có thể có một tác động kép khi kết hợp với những đột biến
khác gây bệnh.
Như vậy, những đột biến trên gen ATP7B có mức độ ảnh hưởng khác
nhau lên sựthay đổi protein, hoạt động xúc tác và vận chuyển, cũng như định vị trong tế bào. Đột biến ảnh hưởng đến chức năng vận chuyển có thể gây khởi phát muộn của bệnh hoặc mất tính ổn định nếu r i loạn trạng thái trao đổi chất trong các tế bào. Đặc tính chi tiết của đột biến ATP7B có thể góp phần vào việc phân tích các m i tương quan kiểu gen-kiểu hình trong bệnh
Wilson [72].