XN Lympho Khụng Cú Tổng số n % n % N % LUMA 74 44,8 91 55,2 165 33,3 LUMB 23 31,1 51 68,9 74 14,9 TNB- 4 22,2 14 77,8 18 3,6 TNB+ 16 18,8 69 81,2 85 17,2 HER2 20 20,2 79 79,8 99 20,0 LAHH 8 47,1 9 52,9 17 3,5 LBHH 13 35,1 24 64,9 37 7,5 158 31,9 337 68,1 495 2=28,43; BTD=6; p=0,00007
Nhận xột: Ở nhúm khụng cú xõm nhập lympho bào, typ lũng ống A và
LAHH chiếm tỷ lệ cao là 44,8% và 47,1%. Nhúm ung thư cú xõm nhập lympho bào, typ TNB+, HER2 và TNB- chiếm tỷ lệ cao hơn, lần lượt là 81,2%; 79,8% và 77,8%. Sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ với p<0,001.
3.2.13. Mối liờn quan giữa typ phõn tử với sự hoại tử u
Bảng 3.28: Mối liờn quan giữa typ phõn tử với sự hoại tử u
Hoại tử u Khụng Cú Tổng số n % n % N % LUMA 147 89,1 18 10,9 165 33,3 LUMB 61 82,4 13 17,6 74 14,9 TNB- 13 72,2 5 27,8 18 3,6 TNB+ 61 71,8 24 28,2 85 17,2 HER2 77 77,8 22 22,2 99 20,0 LAHH 16 94,1 1 5,9 17 3,5 LBHH 34 91,9 3 8,1 37 7,5 409 82,6 86 17,4 495 2=18,55; BTD=6; p=0,005
Nhận xột: Cỏc typ TNB+, TNB- và HER2 đều chiếm tỷ lệ hoại tử u cao, lần
3.2.14. Mối liờn quan giữa typ phõn tử với sự xõm nhập bạch mạch
Bảng 3.29: Mối liờn quan giữa typ phõn tử với sự xõm nhập bạch mạch
XN bạch mạch Khụng Cú Tổng số n % n % N % LUMA 145 87,9 20 12,1 165 33,3 LUMB 60 81,1 14 18,9 74 14,9 TNB- 13 72,2 5 27,8 18 3,6 TNB+ 46 54,1 39 45,9 85 17,2 HER2 67 66,7 32 32,3 99 20,0 LAHH 15 88,2 2 11,8 17 3,5 LBHH 30 81,1 7 18,9 37 7,5 376 76,0 119 24,0 495 2=41,90; BTD=6; p=0,0001
Nhận xột: Cỏc typ TNB+, TNB- và HER2 đều chiếm tỷ lệ xõm nhập bạch
mạch cao, lần lượt là 45,9%; 27,8% và 32,3%. Trỏi lại, cỏc typ lũng ống đều chiếm tỷ lệ khụng xõm nhập bạch mạch cao: typ lũng ống A: 87,9%, typ lũng ống B: 81,1%, typ LAHH: 88,2% và typ LBHH: 81,1% (p<0,001).
3.2.15. Mối liờn quan giữa typ phõn tử với thành phầnung thư tại chỗ
Bảng 3.30: Mối liờn quan giữa typ phõn tử với thành phần ung thư tại chỗ
Tại chỗ Khụng Cú Tổng số n % n % N % LUMA 88 53,3 77 46,7 165 33,3 LUMB 33 44,6 41 55,4 74 14,9 TNB- 9 50,0 9 50,0 18 3,6 TNB+ 42 49,4 43 50,6 85 17,2 HER2 36 36,4 63 63,6 99 20,0 LAHH 10 58,8 7 41,2 17 3,5 LBHH 18 48,6 19 51,4 37 7,5 236 47,7 259 52,3 495 2=8,48; BTD=6; p=0,2050
Nhận xột: Typ HER2 cú thành phần ung thư tại chỗchiếm tỷ lệ cao là 63,6%.
Trỏi lại, ở cỏc khối u khụng cú thành phần tại chỗ, typ lũng ống A và typ LAHH chiếm tỷ lệ cao là 53,3% và 58,8% (p>0,05).
Ảnh 3.7: Một số đặc điểm MBH A: Mụ đệm lympho, H-E x 200 (30157). B: Hoại tử u, HE x 200 (32133). Xõm nhập bạch mạch, C: HE x 200 và D: D2-40(+) x 200 (40880). E: Thành phần tại chỗ, H-E x 200 (30701). A B C D E
3.3.Mức độ tiờn lượng của cỏc typ phõn tử theo biến số nghiờn cứu
Bảng 3.31: Bảng tổng hợp mức độ tiờn lượng của cỏc typ phõn tử
Mức độ
tiờn lượng 1 2 3 4 5 6 7
Ki67 LUMA LUMB LAHH HER2 LBHH TNB- TNB+
P53 LUMA LUMB LAHH HER2 LBHH TNB+ TNB-
Bcl2 LUMA LUMB LBHH LAHH TNB+ HER2 TNB-
P53-Bcl2 LUMA LUMB LAHH LBHH HER2 TNB+ TNB- Tuổi và KN LAHH LUMA LUMB HER2 TNB+ TNB- LBHH
TNM LUMA LUMB LAHH LBHH TNB+ HER2- TNB-
Nguy cơ LUMA LUMB LBHH LAHH HER2 TNB+ TNB- Kớch thước LAHH LBHH LUMA LUMB TNB+ HER2 TNB-
Hạch LUMA LUMB LAHH LBHH TNB+ HER2 TNB-
ĐMH LUMB LUMA LBHH LAHH HER2 TNB+ TNB-
NPI LUMA LUMB LAHH LBHH TNB+ HER2 TNB-
Chung LUMA LUMB LAHH LBHH HER2 TNB+ TNB-
4.
Nhận xột: Ở hầu hết cỏc biến số GPB-LS, typ lũng ống A (LUMA) cú điểm
tiờn lượng tốt nhất, trỏi lại typ bộ ba õm tớnh khụng phải dạng đỏy (TNB-) cú điểm tiờn lượng cao nhất (xấu nhất).
Chương 4BÀN LUẬN BÀN LUẬN
Ung thư vỳ là một bệnh khụng đồng nhất, biểu hiện sự đa dạng về LS, MBH, thậm chớ ở mức độ phõn tử, mức độ ỏc tớnh, sự đỏp ứng với điều trị, tiờn lượng và là sự thỏch thức lớn đối với chẩn đoỏn và điều trị. Trong nhiều thập kỷ, ung thư vỳ xõm nhập được phõn loại theo typ MBH. Tuy nhiờn, một số nghiờn cứu đó chỉ ra rằng, khi ung thư vỳ được phõn typ MBH và đỏnh giỏ theo cỏc thụng số kinh điển sẽ cú một tỷ lệ nhất định cỏc bệnh nhõn được điều trị chưa chớnh xỏc [2, 5]. Gần đõy, sự phõn tớch gen đó cho thấy ung thư vỳ cú thể phõn loại thành cỏc typ phõn tử cú dự bỏo tiờn lượng, kết quả LS và đỏp ứng với điều trị khỏc nhau [6-8, 34].
Mặc dự, phõn tớch dựa vào HMMD khụng cung cấp nhiều thụng tin về khớa cạnh sinh học của khối u như phõn tớch gen, nhưng HMMD ngày càng được sử dụng thay thế phõn tớch gen để phõn typ phõn tử ung thư vỳ vỡ những ưu điểm của chỳng đó được cỏc nghiờn cứu xỏc nhận như: chi phớ thấp, dễ thực hiện, khả thi và thực hiện ở cỏc mẫu mụ vựi nến [15].
4.1. Phõn typ phõn tử và sự bộc lộ cỏc dấu ấn HMMD, HER2
4.1.1. Phõn typ phõn tử
Phõn typ phõn tử ung thư vỳ sử dụng bộ gen “nội sinh” đó xỏc định được cỏc typ phõn tử khỏc nhau cú ý nghĩa tiờn lượng và điều trị. Hầu hết cỏc nghiờn cứu HMMD để phõn typ phõn tử ung thư vỳ đều dựa trờn cơ sở kết quả của phõn tớch gen. Phõn typ phõn tử ung thư vỳ với cỏc dấu ấn HMMD thay thế phõn tớch gen đang được sử dụng rộng rói. Năm 2010, Blows và cs đó cụng bố một nghiờn cứu hợp tỏc gồm tất cả 12 nghiờn cứu phõn typ phõn tử ung thư vỳ bằng HMMD cho thấy cú sự khỏc biệt giữa thời gian sống thờm giữa cỏc typ phõn tử [93]. Hội nghị St. Gallen năm 2011 đó cụng bố bảng tiờu chuẩn HMMD để phõn typ phõn tử ung thư vỳ [20]. Ung thư vỳ được chia thành
cỏc typ chớnh là lũng ống A, lũng ống B, typ HER2 và typ dạng đỏy [6, 7]. Typ được gọi là giống vỳ bỡnh thường giờ đõy được tin là một hiện tượng giả của việc lấy mẫu và rất cú thể là biểu hiện của sự lấy mẫu kộm; đõy chớnh là typ bộ ba õm tớnh khụng dạng đỏy (TNB-), cú đặc trưng lõm sàng quan trọng [18]. Typ lũng ống C (LAHH và LBHH) chớnh là typ lũng ống B trước đõy được xỏc định theo tiờu chuẩn HMMD là ER+/PR+ và HER2+ trong phõn loại của Carey và một số tỏc giả khỏc [10, 14, 15, 21, 22]. Trong nghiờn cứu của Carey và cs đó phõn loại ung thư vỳ dựa vào HMMD thành typ lũng ống A (HR+/HER2-), lũng ống B (HR+/HER2+), typ HER2 (HR-/HER2+) và typ dạng đỏy (HR-/HER2-). Tuy nhiờn, cỏc tỏc giả đó chỉ ra rừ ràng là cỏc khối u HR+/HER2+ chỉ gồm một phần nhỏ cỏc u lũng ống B, vỡ vậy việc chia nhỏ typ lũng ống là cần thiết để trỏnh phõn loại nhầm typ lũng ống B vào trong typ lũng ống A. Do đú, trờn cơ sở kết quả phõn tớch gen, Bhargava đó sử dụng phương phỏp HMMD để xõy dựng cỏc tiờu chuẩn phõn typ phõn tử ung thư vỳ [18, 43]. Tỏc giả tin tưởng rằng, sự chia nhúm này là cần thiết để nghiờn cứu ứng dụng thụ thể nội tiết, sự đồng bộc lộ của thụ thể nội tiết và HER2 trong đỏnh giỏ sự đỏp ứng với điều trị và tiờn lượng, thời gian sống thờm của bệnh ung thư vỳ.
Sử dụng bảng phõn typ phõn tử của Bhargava và cs theo tiờu chuẩn HMMD, chỳng tụi phõn typ phõn tử 495 bệnh nhõn ung thư vỳ (bảng 3.1) cho thấy typ lũng ống A chiếm tỷ lệ cao nhất 33,3%, tiếp đến là typ HER2 (20,0%), đứng thứ 3 là typ dạng đỏy (TNB+): 17,2%, typ lũng ống B cú tỷ lệ 14,9%, đứng thứ 4; typ lũng ống B lai HER2 (LBHH) chiếm 7,5%, typ bộ ba õm tớnh khụng phải dạng đỏy (TNB-) chiếm 3,6% và typ lũng ống A lai HER2 (LAHH) chiếm tỷ lệ thấp nhất là 3,5%. Nếu chỉ tớnh kết quả 3 dấu ấn ER, PR và HER2 thỡ cỏc ung thư vỳ bộ ba õm tớnh (TNP) chiếm tỷ lệ thứ 2 là 20,8%.
Theo nghiờn cứu của PhạmTiến Lực (2011) sử dụng bảng phõn loại theo tiờu chuẩn HMMD của Hsiao để phõn typ phõn tử ung thư vỳ, nhận thấy typ lũng ống A chiếm tỷ lệ cao nhất là 36,4%, tiếp đến là typ lũng ống B (21,5%),
typ dạng đỏy là 16,5%, typ HER2: 14,0% và thấp nhất là typ dạng vỳ bỡnh thường, chiếm tỷ lệ 11,6% [94]. Năm 2012, trong luận ỏn tiến sỹ, tỏc giả Đoàn Thị Phương Thảo sử dụng bảng phõn typ phõn tử theo tiờu chuẩn HMMD của Tang P cho thấy typ lũng ống A chiếm 44,8%, typ lũng ống B (14,9%), typ HER2 chiếm 17,9%, typ dạng đỏy là 17,9% và typ khụng phõn loại là 4,5% [95].
Trong nghiờn cứu của Bhargava và cs (2010), 359 bệnh nhõn ung thư vỳ được phõn typ phõn tử bằng nhuộm HMMD, cỏc tỏc giả nhận thấy cú 31% typ lũng ống A, 20% typ lũng ống B, 16% typ HER2, 22% bộ ba õm tớnh, 4% typ lũng ống A lai HER2 và 7% typ lũng ống B lai HER2 [18].
Marotti và cs (2010) phõn typ phõn tử 1.585 ung thư vỳ xõm nhập, sử dụng thang điểm H-Score đối với ER và PR, cỏc tỏc giả nhận thấy typ lũng ống A hay gặp nhất (73%) (bao gồm typ lũng ống A và B theo Bhagrava); tiếp đến là typ lũng ống B (lũng ống lai HER2 theo Bhagrava - 5%); typ HER2 (6%) và typ dạng đỏy (11%), typ khụng xếp loại (tương ứng với typ TNB-) là 4,8% [96]. Bằng nghiờn cứu nhuộm HMMD 823 bệnh nhõn ung thư vỳ với 6 dấu ấn: ER, PR, HER2, CK5/6, EGFR và CK18 để phõn typ phõn tử, Conforti và cs (2008) cho thấy typ lũng ống chiếm 64,0%, typ TNB- chiếm 13,2%, typ TNB+ là 11,9% và typ HER2 là 7,8% [88].
Theo nghiờn cứu của Cheang và cs (2008) phõn typ phõn tử 4.046 ung thư vỳ bằng nhuộm HMMD với 5 dấu ấn ER, PR, HER2, EGFR, CK5/6, typ lũng ống chiếm tỷ lệ cao nhất là 64,9%, TNP là 15,8% (TNB-: 7,5% và TNB+: 8,3%), HER2 là 5,5% và typ lũng ống lai HER2 chiếm 6,4% [97]. Đối với TNB+ và TNB-, cỏc tỏc giả đó chứng tỏ rằng, typ TNB+ thường gặp ở bệnh nhõn trẻ hơn, độ mụ học cao hơn. Điều này chứng tỏ typ TNB+ thuộc nhúm bệnh nhõn cú nguy cơ cao hơn. Tương tự, Năm 2010, Blows và cs đó cụng bố một nghiờn cứu từ sự hợp tỏc của 12 nghiờn cứu khỏc ở cỏc nước Chõu Âu và Chõu Mỹ với 10.159 bệnh nhõn, cỏc tỏc giả cho thấy rằng typ TNB+ và TNB- cú đặc điểm sinh học và thỏi độ điều trị, tiờn lượng hoàn toàn
khỏc nhau. Rừ ràng là typ TNB+ cú tiờn lượng xấu hơn so với typ TNB- [93]. Choccalingam và cs (2012) cho thấy rằng cỏc khối u TNP gồm cả cỏc u giống vỳ bỡnh thường, chiếm 32,3%. Nhiều tỏc giả đó nhận thấy rằng cỏc u TNB- cú tiờn lượng tốt hơn cỏc u dạng đỏy (TNB+) [98].
Trong nghiờn cứu của Choi và cs (2010) cho thấy typ lũng ống A cú tỷ lệ cao nhất là 51,1%, tiếp đến là typ TNP: 24,1% (TNB-: 9,5% và TNB+: 14,6%), typ lũng ống B chiếm 12,9% và thấp nhất là typ HER2 (11,9%) [99]. Choi nhận thấy rằng typ TNB- cú tiờn lượng xấu nhất, cú thể là do kộm đỏp ứng với húa trị và cỏc bệnh nhõn thuộc typ này cú thể khụng được hưởng lợi từ việc điều trị húa chất bằng anthracycline.
Nhiều nghiờn cứu trờn thế giới sử dụng HMMD để phõn typ phõn tử ung thư vỳ, với cỏc bảng phõn loại khỏc nhau, nhưng cỏc tỏc giả đều nhận thấy rằng typ lũng ống, nhất là typ lũng ống A chiếm tỷ lệ cao nhất [2, 10, 14, 19]. Khi so sỏnh với kết quả nghiờn cứu của Bhargava và nghiờn cứu của Cheang, chỳng tụi nhận thấy cỏc typ phõn tử của chỳng tụi cũng cú tỷ lệ tương tự 2 tỏc giả này. Tuy nhiờn, tỷ lệ typ HER2 của chỳng tụi cú cao hơn. Lý giải điều này là do sự khỏc biệt về địa lý, tỷ lệ bộc lộ quỏ mức HER2 hoặc sự khuếch đại gen HER2 của cỏc bệnh nhõn ở Chõu Á, trong đú cú Việt Nam thường cao hơn ở cỏc vựng khỏc.
Qua so sỏnh kết quả nghiờn cứu của chỳng tụi, của Bhargava và Cheang với cỏc tỏc giả trong và ngoài nước khỏc cho thấy mặc dự tỷ lệ cỏc typ phõn tử cú thể khỏc nhau giữa cỏc tỏc giả, nhưng một điều dễ nhận thấy rằng typ lũng ống A cú tỷ lệ cao nhất, điều này phự hợp với tỷ lệ ung thư vỳ xõm nhập bộc lộ cao với thụ thể nội tiết. Sở dĩ cú sự khỏc nhau về kết quả, tỷ lệ cỏc typ phõn tử giữa cỏc nghiờn cứu trờn là do cỏc tỏc giả sử dụng cỏc bảng phõn loại phõn tử với cỏc tiờu chuẩn HMMD khỏc nhau. Trong cỏc bảng phõn loại của Nielsen (2004), Carey (2006), Tang P (2009), Hsiao Y.H (2010), bảng phõn loại của hội nghị ung thư vỳ Quốc tế lần thứ 12 năm 2011 tại St
Gallen, hay bảng phõn loại của Engstrứm (2013) typ lũng ống A gồm cỏc khối u cú ER(+), nhưng khụng xỏc định mức độ dương tớnh, typ lũng ống B ngoài thụ thể nội tiết, cũn cộng thờm tiờu chuẩn HER2+, typ giống vỳ bỡnh thường, hay khụng phõn loại thực tế là cỏc u TNP khụng bộc lộ cỏc dấu ấn đỏy [10, 14, 20-22, 48]. Sự xỏc định typ lũng ống B bằng HMMD là một điểm cũn nhiều tranh cói. Một số tỏc giả đó sử dụng sự đồng bộc lộ thụ thể nội tiết và HER2 để xỏc định nhúm này, dựa vào thực tế là cỏc gen liờn quan đến HER2 bộc lộ ở 30-50% cỏc khối u lũng ống [10]. Tuy nhiờn, cỏc khối u này cú tiờn lượng xấu hơn typ lũng ống A và khỏng thuốc nội tiết (tamoxifen), cần phải điều trị thuốc nhắm trỳng đớch để chặn con đường HER2 [100]. Do đú, sự xếp cỏc khối u này vào nhúm khối u hoàn toàn nhạy với điều trị nội tiết cú thể khụng hợp lý. Trong bảng phõn loại của Bhargava (2010) [43], tiờu chuẩn đỏnh giỏ mức độ dương tớnh của thụ thể nội tiết sử dụng thang điểm H-Score, sẽ đỏnh giỏ chớnh xỏc mức độ bộc lộ của thụ thể nội tiết, nếu sử dụng cỏch đỏnh giỏ của Allred, chỳng ta cú thể đỏnh giỏ mức độ dương tớnh khụng chớnh xỏc. Theo bảng phõn loại này typ lũng ống A của cỏc bảng phõn loại khỏc sẽ được tỏch thành 2 nhúm lũng ống A cú mức độ ER(+) cao (≥200) điểm và typ lũng ống B cú mức độ ER(+) thấp hơn (11-199 điểm) hoặc PR(+) >10 điểm. Như vậy 2 typ này cú sự khỏc nhau đỏng kể về điều trịvà tiờn lượng bệnh, typ lũng ống A chỉ cần điều trị nội tiết và cú tiờn lượng tốt nhất, trỏi lại typ lũng ống B ngoài điều trị nội tiết cú thể cần thờm húa trị bổ trợ và thường cú tiờn lượng xấu hơn typ lũng ống A. So với typ lũng ống A, khối u lũng ống B được đặc trưng bởi biểu hiện chỉ số tăng sinh cao hơn và bộc lộ cỏc gen liờn quan tới lũng ống thấp hơn như PR. Về lõm sàng, cỏc khối u lũng ống B cho thấy tỷ lệ đỏp ứng hoàn toàn bệnh học cao hơn sau húa trị tõn bổ trợ đa thuốc, nhưng tỷ lệ sống thờm khụng bệnh tại thời điểm 5 và 10 năm thấp hơn so với typ lũng ống A. Typ lũng ống A và B, cựng với kớch thước khối u và tỡnh trạng hạch, cũng dự đoỏn tỏi phỏt
xa trong vũng 5 đến 10 năm và do đú cú thể cung cấp cỏc quyết định liờn quan đến thời gian điều trị nội tiết (5 đến 10 năm) [101].
Vỡ tớnh phức tạp này, cỏc khối u cú thụ thể nội tiết và HER2 dương tớnh cần được chia thành nhúm lai riờng biệt gọi là nhúm lũng ống lai HER2 [18, 43]. Typ lũng ống B theo cỏc tỏc giả khỏc cú biểu hiện ER+ và/hoặc PR+, HER2+, được xếp vào nhúm lũng ống lai HER2 theo bảng phõn loại của Bhargava, typ này cú tiờn lượng xấu hơn, điều trị bao gồm húa trị, nội tiết và điều trị nhắm