Khói thuốc lá, vi khuẩn, virus, các sản phẩm phân hủy từ lưới ngoại bào và tự kháng nguyên của tổ chức phổi được xem như nguyên nhân gây ra đáp ứng miễn dịch viêm ở bệnh nhân BPTNMT. Tế bào lympho T là thành phần quan trọng tham gia vào quá trình này, với sự hoạt động của các tế bào T-CD4, T-CD8, T hỗ trợ. Số lượng tế bào T-CD8 tăng cao bền vững theo mức độ năng của tình trạng hạn chế thơng khí và khí thũng. Khi được hoạt hóa, T-CD8 sẽ giải phóng ra các emzym ly giải protein như perforin, granzyme và các emzym này sẽ phá hủy các tế bào cấu trúc phổi thông qua cơ chế chết theo chu trình hoặc hoại tử tế bào [34].
Sự xuất hiện của các đợt cấp có sự liên quan chặt chẽ với phản ứng viêm ở đường thở, với bằng chứng tìm thấy sự thay đổi các yếu tố viêm trong dịch phế quản và huyết thanh. Sự tăng số lượng bạch cầu trung tính, lympho T và một số cytocine viêm như TNFα, IL-6, IL-8, endothelin-1 .. trong dịch phế quản ở bệnh nhân đợt cấp được xem như sự đáp ứng miễn dịch thứ phát trước sự tấn công của vi trùng. Sức đề kháng miễn dịch suy giảm là điều kiện thuận lợi dẫn tới nhiễm trùng hô hấp và được coi là nguyên nhân chủ yếu gây các đợt cấp [35].
Tình trạng ổn định của bệnh và tiến triển thầm lặng của phản ứng viêm ở phổi sẽ bị phá vỡ khi xuất hiện các đợt cấp. Đi kèm theo đó là sự suy giảm nhanh chóng chức năng phổi và các rối loạn toàn thân. Hầu hết các đợt cấp của bệnh đều liên quan đến một tác nhân vi trùng đặc hiệu nào đó, có thể là vi khuẩn, virus hoặc cả hai. Các biểu hiện triệu chứng tăng nặng trong đợt cấp như khó thở, ho và khạc đờm được cho là có liên quan trực tiếp đến hoạt động của các cytokine viêm, nổi bật là Il-6, IL-17 và
IL-23. Vì các cytokine này được tăng tiết bởi nhiều yếu tố vi sinh khác nhau, nên có thể mức độ nặng hoặc thời gian các đợt cấp có sự liên quan đến tác nhân gây nhiễm trùng hô hấp dưới [36].
Các globulin miễn dịch là những chất đóng vai trị chủ yếu trong cơ chế đáp ứng miễn dịch thứ phát của cơ thể. Sự suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải đều dẫn tới sự giảm nồng độ các Ig trong máu. Tùy thuộc vào từng lớp Ig bị suy giảm mà nguy cơ và tác nhân gây nhiễm trùng cũng khác nhau. Cũng có thể tồn tại tình trạng suy giảm miễn dịch khơng triệu chứng. Bên cạnh đó, có cơ sở cho thấy cơ chế tự miễn dịch giữ một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của BPTNMT trong và ngoài đợt cấp. Mặc dù vai trò của tế bào lympho B cịn chưa thật sự rõ ràng, nhưng có thể nó tiết ra các tự kháng thể trực tiếp kháng lại các protein oxy hóa ở lưới ngoại bào và kháng lại tế bào nội mạc đường thở. Có bằng chứng cho thấy sự tăng cao của các tự kháng thể kháng các protein carbonyl hóa ở phổi bệnh nhân BPTNMT giai đoạn muộn, các protein lạ này là sản phẩm sinh ra do sự oxy hóa quá mức (oxidative stress). Bên cạnh đó sự hiện diện của các bổ thể hoạt hóa ở hệ mạch ngoại vi tổ chức phổi của bệnh nhân BPTNMT được xem như bằng chứng cho thấy sự hiện diện của tự kháng thể kháng lại tế bào nội mạc [37].
Trong thực tế, có nhiều quan điểm cho rằng BPTNMT là một bệnh lý có liên quan cơ chế tự miễn dựa trên bằng chứng của sự hiện diện của các nang lympho B đường thở và các tự kháng thể trong huyết thanh ở giai đoạn tiến triển bệnh. Vai trò của một số kháng thể trong cơ chế bệnh sinh của BPTNMT đã được xác định. Kháng thể kháng elastin có liên quan đến tình trạng khí thũng và nồng độ tăng lên theo mức độ nặng của bệnh. Kháng thể kháng tế bào biểu mô phổi thường tăng cao hơn ở bệnh nhân BPTNMT so với nhóm chứng và nồng độ kháng thể kháng mô phổi liên quan chặt chẽ với mức độ hạn chế thơng khí. Cùng với đó, kháng thể kháng nhân cũng gặp với tỷ lệ cao hơn ở BPTNMT so với nhóm chứng khỏe [34].
Nghiên cứu gần đây nhất của Cheng G. và cộng sự (2016), đã ghi nhận có sự hiện diện và tăng cao có ý nghĩa của các kháng thể IgG và IgA kháng lại các tế bào biểu mô phổi trong huyết thanh bệnh nhân BPTNMT so với nhóm chứng người khỏe mạnh [38].
Theo Feghali-Bostwick C.A. và cộng sự (2008), đáp ứng miễn dịch thứ phát là phổ biến trong tiến triển của BPTNMT và cơ chế tự miễn giữ vai trò quan trọng. Qua nghiên cứu đã ghi nhận có sự hiện diện của tự kháng thể IgG kháng tế bào biểu mô tổ chức phổi lưu hành trong máu với tần suất cao ở nhóm bệnh nhân BPTNMT so với nhóm chứng. Đồng thời ghi nhận sự lắng đọng IgG và bổ thể ở tổ chức phổi ở 100% các trường hợp BPTNMT [39] .
Nghiên cứu của Brandsma C.A. và cộng sự (2012), đánh giá sự đáp ứng miễn dịch khi cho tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào lympho B trong máu và tổ chức phổi với các kháng nguyên đặc hiệu ở phổi. Nhận thấy có sự đáp ứng khác nhau giữa nhóm BPTNMT và nhóm chứng, với sự tăng cao nồng độ IgG ở nhóm BPTNMT, trong khi ở nhóm chứng chủ yếu tăng nồng độ IgA và sự khác biệt này có thể gợi ý ngun nhân do tình trạng phơi nhiễm khói thuốc lá. Sự tăng cao mật độ các lympho B trí nhớ ở phổi của bệnh nhân BPTNMT chính là sự phản ánh của đáp ứng miễn dịch kháng nguyên đặc hiệu [40].