Độ mơ học Thời gian sống trung bình
I 8-10 năm
II 7-8 năm
III 2-3 năm
IV < 1 năm
“Nguồn: Mark S. Greeenberg, 2016”[27].
Bảng 1.5. Tiên lượng sống còn của u nguyên bào thần kinh đệm theo tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT
Vùng khởi động gen MGMT Có Methyl hóa Khơng có Methyl hóa Thời gian sống cịn trung bình 23,4 tháng 12,6 tháng Tỉ lệ sống còn sau 2 năm 48,9% 14,8%
Các yếu tố tiên lượng:
- Tuổi: tuổi trẻ có tiên lượng tốt hơn.
- Các đặc điểm mô học: trong các phân loại từ 2007 trở về trước ngụ ý u có độ ác tính thấp tiên lượng tốt hơn
- Thể trạng khi phẫu thuật. Ví dụ điểm số Karnofsky (KPS) tại thời điểm phẫu thuật
- Các thay đổi trạng thái tâm thần và các triệu chứng < 3 tháng dự đốn tiên lượng xấu hơn
- Tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT: nghiên cứu của Suvendu Purkai trên 114 bệnh nhân UNBTKĐ cho thấy thời gian sống trung bình đối với những bệnh nhân được điều trị với TMZ và xạ trị có Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT là 82,7 tuần so với chỉ 23,1 tuần ở nhóm khơng có Methyl hóa. Khơng có sự khác biệt về khả năng sống sót giữa các phương pháp điều trị ở bệnh nhân khơng Methyl hố vùng khởi động ở gen MGMT [71].
1.1.3. U tế bào thần kinh đệm ít nhánh
1.1.3.1. Dịch tễ học
UTBTKĐIN chiếm 20% các u tế bào thần kinh đệm và 1,3% trong các loại u não. Giới tính ưu thế hơn ở nam giới với tỉ số nam:nữ 3:2. Người lớn trung bình 40 tuổi (đỉnh 26-46 tuổi), nhưng có một đỉnh sớm ở trẻ 6-12 tuổi. U có thể di căn theo dịch não tuỷ đến tủy sống. UTBTKĐIN tuỷ sống chiếm chỉ 2,6% u nội tuỷ ở tủy sống và dây cùng [95], [98].
1.1.3.2. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh cảnh lâm sàng thường gặp của UTBTKĐIN là một bệnh nhân có tiền căn động kinh nhiều năm trước khi được chẩn đốn trong tình trạng cấp cứu vì u xuất huyết.
Động kinh là triệu chứng thường gặp ở 50-80% các trường hợp. Các triệu chứng khác không đặc hiệu cho UTBTKĐIN, và thường liên quan đến hiệu ứng khối choán chỗ và tăng áp lực nội sọ. Các triệu chứng thường gặp là động kinh 57%, đau đầu 22%, thay đổi tri giác 10%, chóng mặt, nơn ói 9%.
Vơi hóa thường gặp trong 28-60% các trường hợp UTBTKĐIN trên Xquang và 90% trên CT. Vị trí thường gặp ở tầng trên lều với tỉ lệ trên 90%, thùy trán chiếm tỉ lệ cao nhất với 45%, các thùy khác là 40%, trong não thất ba hoặc não thất bên là 10% [27].
1.1.3.3. Bệnh học
Tình trạng vơi hóa vi thể trong UTBTKĐIN chiếm 73% các trường hợp. Các tế bào u đơn lẻ xâm nhiễm nhiều vào nhu mơ, có hay khơng tạo thành một khối u đặc. Phần u đặc, nếu có, thường biểu hiện vịng sáng chói quanh nhân tạo hình ảnh “trứng chiên” (thực ra là ảnh giả do cố định bằng formalin, khơng có trên cắt lạnh gây khó khăn cho chẩn đốn). Mơ hình tăng sinh mạch dạng lưới cũng được mô tả. Các đặc điểm này được cho là không đáng tin cậy. Tế bào với nhân tròn đơn độc lệch tâm trong tế bào chất ưa acid khơng có nhánh tế bào rõ ràng là đặc điểm hằng định hơn.
UTBTKĐIN bán cầu não có dạng nang chiếm 16% (nang hình thành từ thời niên thiếu ở các nang nhỏ do vi xuất huyết, không như u sao bào tạo nang do tăng tiết dịch).
Có 33-41% các tế bào lót ống nội tủy hoặc u sao bào tân sinh (còn gọi là u hỗn hợp sao bào và tế bào thần kinh đệm ít nhánh).
Nhuộm GFAP: vì hầu hết chứa các vi ống thay vì vi sợi đệm, các UTBTKĐIN thường không bắt thuốc GFAP mặc dù một số ít có bắt thuốc. U tế bào đệm hỗn hợp, thành phần sao bào có thể bắt thuốc với nhuộm GFAP.
1.1.3.4. Điều trị
a. Phẫu thuật
Chỉ định phẫu thuật: UTBTKĐIN với dấu hiệu choán chỗ bất kể độ, phẫu thuật giảm việc uống steroide, giảm triệu chứng, tăng sống cịn.
Những khối u khơng có dấu hiệu chốn chỗ:
- UTBTKĐIN độ ác tính thấp: phẫu thuật được khuyến cáo cho các tổn thương có thể cắt bỏ hết được. Nên lấy tồn bộ u nếu có thể (sống cịn được cải thiện nhiều hơn khi là u sao bào) tuy nhiên phải chú ý bảo tồn chức năng thần kinh
- UTBTKĐIN thối sản: việc lấy tồn bộ khơng có lợi ích hơn so với việc lấy một phần u hay chỉ sinh thiết.
Về đại thể, u thường là một khối bở màu hồng tới đỏ có thể thấy tình trạng vơi hóa trong q trình lấy khối u. Việc bóc tách ranh giới khối u ra khỏi mơ não lành có thể khó khăn.
b. Hóa trị
Hầu hết UTBTKĐIN đáp ứng với hóa trị, thường trong vịng 3 tháng là có giảm kích thước u. Đáp ứng thay đổi dựa vào độ của u và thời gian điều trị. Nếu các đặc điểm mô bệnh học và bệnh cảnh lâm sàng không phải của UTBTKĐIN ác tính thì có thể tiên đốn khả năng đáp ứng tốt với hóa trị của u. Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q là một yếu tố tiên lượng đáp ứng tốt với hóa trị của UTBTKĐIN.
Cơng thức hay dùng nhất là PCV: Procarbazine 60mg/m2 da truyền tĩnh mạch + CCNU (Lomustine) 110 mg/m2 da uống + Vincristine 1,4mg/m2 da truyền tĩnh mạch, tất cả được cho trong chu kỳ 29 ngày lặp lại mỗi 6 tuần.
c. Xạ trị sau phẫu thuật
Trong một nghiên cứu phân tích hồi cứu khơng tiêu chuẩn lựa chọn, tiên lượng sống còn được cho là tốt hơn ở những bệnh nhân xạ > 45 gy. Ở những
nghiên cứu khác, khơng có sự khác biệt của tỉ lệ sống 5 năm sau phẫu thuật ở bệnh nhân có xạ và khơng xạ trị bổ sung. Tác dụng phụ của xạ như mất trí nhớ, sa sút trí tuệ, thay đổi tính tình thường gặp ở những bệnh nhân có thời gian sống lâu hơn [27].
1.1.3.5. Tiên lượng
UTBTKĐIN đơn thuần có tiên lượng tốt hơn loại hỗn hợp u sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh, loại hỗn hợp này lại có tiên lượng tốt hơn u sao bào đơn thuần (một thành phần đệm ít nhánh khơng quan trọng nhỏ bao nhiêu, đều cho tiên lượng tốt hơn) [111].
Tỉ lệ sống 10 năm của UTBTKĐIN là 10 - 30%. Thời gian sống trung bình cho những tổn thương có thể phẫu thuật cắt bỏ được là 35 tháng sau phẫu thuật, UTBTKĐIN độ II có đột biến gen IDH1/2 và đột biến đồng mất đoạn 1p/19q có thời gian sống trung bình lên đến 132 tháng [15].
UTBTKĐIN thùy trán sống còn lâu hơn ở thùy thái dương (37 tháng so với 28 tháng sau phẫu thuật), điều này có thể do u ở thùy trán là vùng không chức năng nên dễ cắt rộng u hơn [27].
Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q cho kết quả sống lâu hơn, đặc biệt nếu có thêm đột biến gen IDH1/2 thì thời gian sống trung bình có thể lên đến 132 tháng[15].
1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
Đột biến gen có thể gặp trong u tế bào thần kinh đệm gặp ở 2 nhóm gen: gen sinh u và gen ức chế u. Gen sinh ung thư là những gen thay đổi làm chuyển dạng tăng sinh tế bào. Hoạt động của gen sinh ung thư xảy ra bằng cách đột biến hoặc khuếch đại tế bào bình thường làm nó chuyển dạng thành tế bào tiền ung thư (proto-oncogenes). Gen sinh ung thư gặp trong u tế bào thần kinh đệm có thể gặp là gen EGFR, KIT, PDGFRA và VEGFR2. Gen kiểm soát ung thư là những gen trong điều kiện bình thường nó kiểm sốt sự phát triển tế bào ung
thư. Khi xảy ra đột biến, đứt đoạn và cơ chế biểu sinh sẽ gây mất cơ chế điều hòa chu kỳ tế bào và là cơ chế thường gặp trong sự hình thành và phát triển ung thư. Gen kiểm sốt ung thư có thể thay đổi gặp trong u tế bào thần kinh đệm là:
p53, PTEN và Rb1, 1p/19q, MGMT, IDH1/2.
Bảng 1.6. Các dấu ấn phân tử của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành
D u n
phân tử Tên đầy đủ Vị trí gen Loại u Chức năng
Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT O6-methylguanine- DNA methyltransferase 10q26 UNBTKĐ (48,5%), UTBTKĐLT độ ác tính thấp (85%-100%, có đột biến IDH) Loại bỏ gốc Alkyl khỏi vị trí 6- Guanine, bộc lộ vị trí để TMZ có thể tấn công tế bào u
EGFR Epidermal growth factor receptor
7p12 UNBTKĐ (57%) Con đường
RAS/MAPK và PI3K PDGFRA Platelet-derived growth factor receptor
4q12 UNBTKĐ (13%) Con đường
RAS/MAPK và PI3K
PTEN Phosphatase and tensin homolog 10q23.3 UNBTKĐ (25%- 35%) Phosphatase (preferentially dephosphorylates phosphoinositide substrates)
TP53 Tumor protein p53 17p13.1 UNBTKĐ (25%- 35%),
UTBTKĐLT độ ác tính thấp (>70%)
Điều hịa biểu hiện gen đích, bao gồm nghỉ ngơi chu kỳ tế bào, chết theo chương trình, sửa chữa DNA hoặc thay đổi chuyển hóa
D u n
phân tử Tên đầy đủ Vị trí gen Loại u Chức năng
CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A 9p21 UNBTKĐ (61%), UTBTKĐLT độ ác tính thấp (11%) Ức chế CDK4 kinase, ARF ổn định p53 IDH1/2 Isocitrate dehydrogenase (NADP(H)) 2q33.3 (IDH1) and 15q26.1 (IDH2) UNBTKĐ nguyên phát (6%), UTBTKĐLT độ ác tính thấp hoặc UNBTKĐ thứ phát (>80%) Ảnh hưởng chuyển hóa, tạo chất chuyển hóa 2-HG
Đột biến đồng mất đoạn 1p19q
Nhiều gen Xóa
nhánh ngắn NST số 1 và nhánh dài NST số 19 UTBTKĐIN (>90%)
Tiên lượng sống lâu hơn và đáp ứng tốt với hóa trị CIC Capicua transcriptional repressor 19q13.2 UTBTKĐIN đồng mất đoạn 1p19q (62%) Ức chế sự phiên mã hộp HMG
FUBP1 Far upstream
element binding protein 1 1p31.1 UTBTKĐIN ít nhánh đồng mất đoạn 1p19q (29%) Protein gắn DNA liên quan điều hòa MYC ATRX a- Thalassemia/mental retardation syndrome X-linked Xq21.1 U sao bào độ ác tính thấp (86% liên quan đột biến IDH và 1p19q). UNBTKĐ trẻ em (45%).
Tổ chức lại
Chromatin, làm thay đổi chiều dài
telomere
TERT Telomerase reverse transcriptase 5p15.33 UNBTKĐ nguyên phát (>80%). UTBTKĐIN (96%) Duy trì telomere
Bảng 1.7. Tỉ lệ đột biến các loại gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
Phân loại u Độ ác tính Các đột biến gen Tỉ lệ (%)
U sao bào II, III
IDH P53 ATRX 65 96 96 UNBTKĐ IV EGFR PDGFRA EGFRvIII PTEN CDKN2A BRAF-V600E TP53 57 13 20 25–35 61 1–2 25–35
UTBTKĐIN II, III
IDH 1p19q CIC/FUBP1 TERTp 100 100 56/29 80–96
“Nguồn: Sung-Hye Park và cs, 2017” [64]
Bảng 1.8. Các loại đột biến gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa và vai trò trên lâm sàng.
Đột biến Tỉ lệ phần trăm Vai trò trong lâm sàng
IDH1/2 80-90% UTBTKĐLT Chẩn đoán, phân loại, tiên lượng.
1p/19q 80% UTBTKĐIN Tiên lượng đáp ứng hóa xạ. Thời gian sống còn lâu hơn
P53 66% U sao bào, 20% UTBTKĐIN, 100% u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh
Là sự kiện sớm trong phát triển u sao bào thành u nguyên bào thần kinh đệm
TERT
43% UNBTKĐ Bệnh nhân có đột biến sống cịn ngắn hơn khơng có
Methyl hóa vùng khởi động ở gen
MGMT
50% UNBTKĐ Bệnh nhân có đột biến gen đáp ứng tốt với hóa trị TMZ
1.2.1. Đột biến đồng m t đoạn 1 /19q
Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q là đột biến bị mất cùng lúc nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 và nhánh dài nhiễm sắc thể số 19 như hình 1.5 dưới đây.
Hình 1.5. Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q.
“Nguồn: M.B. Pinkham, 2015” [68].
Đột biến mất cánh trong nhiễm sắc thể 1p và 19q là đặc trưng của các UTBTKĐIN. Đột biến 1p/19q gặp trong 40-80% các trường hợp UTBTKĐIN và 20-30% u tế bào hỗn hợp u sao bào và UTBTKĐIN [98].
Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q là một dấu ấn tiên đoán và tiên lượng mạnh trong các loại u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. Bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm ít nhánh thối sản có đột biến 1p/19q đáp ứng tốt với hóa trị hơn và thời gian sống cịn lâu hơn. Do đó nếu chỉ có phẫu thuật mà khơng điều trị bổ sung thì đột biến 1p/19q khơng có giá trị tiên lượng sống còn. Hiện nay phương pháp để chẩn đoán đột biến đồng mất đoạn 1p/19q là kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH) [4].
1.2.2. Đột biến gen 53
P53 là gen ức chế u, sự hoạt động của gen này làm ngừng hình thành
Chức năng của gen p53: điều hịa chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA, giúp tế bào chết theo chương trình, ngăn sự chuyển dạng ung thư bằng cách ngừng chu kỳ tế bào và chết theo chương trình. Gen p35 là người bảo vệ sự ổn định cho bộ gen [97]. Cơ chế hoạt động của p53 và p53 đột biến được tóm tắt sau:
Hình 1.6. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hoạt động của p53 DNA tổn DNA tổn
thương Kích hoạt biểuhiện gen p Tăng nồng độprotein p
Ngăn tế bào đi vào pha S của
chu kỳ tế bào Ngừng chu kỳ
tế bào tại pha G1
Cho phép thời gian sửa chữa DNA diễn ra.
sửa chữa DNA DNA không
được sửa chữa
Ngừng vĩnh viễn
hoặc tế bào lão hóa Tế bào chết theo chương trình
DNA được sửa chữa
bị phân hủy
Chu kỳ tế bào tiếp tục
Hình 1.7. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hình thành ung thư theo p53
Đột biến gen p53 là một sự kiện sớm trong phát triển của u sao bào. Trên 50% u sao bào độ II mang đột biến gen p53. Do đó đột biến gen p53 hay gặp ở UNBTKĐ thứ phát. Sự tích tụ p53 hay gặp trong u sao bào nhưng tăng tích tụ protein khơng phải luôn luôn do đột biến. P53 thường gặp ở u sao bào hơn là gặp ở UTBTKĐIN [26]. Đột biến gen p53 liên quan đến tiên lượng trên bệnh nhân UNBTKĐ, nếu có đột biến này bệnh nhân sống trung bình 29,7 ± 3,3 tháng, so với 14,2 ± 1,7 tháng nếu khơng có đột biến [26], [34].
1.2.3. Đột biến gen TERT
Telomere là một phức hợp DNA và protein tại đầu mút của nhiễm sắc thể, đựợc cấu tạo từ các trình tự ba ơ “TTAGGG” lặp đi lặp lại. Trình tự này tương tác với những protein đặc hiệu tạo thành một cấu trúc hình sợi dây, giúp bảo vệ bộ gen khỏi sự thoái biến và nhiễm sắc thể khơng bị dính vào nhau. Trong đa số các tế bào, telomere trở nên ngắn dần qua các lần phân bào. Sau một số lần phân bào, telomere trở nên quá ngắn, khiến tế bào dừng phân chia hoặc tự phân hủy (chết theo chương trình) [84]
DNA bị tổn thương Khơng có p53 hoặc p53 bị bất hoạt Tế bào khó dừng chu kỳ
Chu kỳ tiếp tục với DNA bị tổn thương Hình thành
Hình 1.8. Telomere ngắn dần qua các lần phân bào “Nguồn: Jerry W. Shay, 2016” [84] “Nguồn: Jerry W. Shay, 2016” [84]
Telomerase là enzyme giúp duy trì telomere. Telomerase chống lại sự ngắn đi của telomere bằng cách thêm vào phần kết thúc của nhiễm sắc thể những trình tự DNA lặp lại mỗi lần phân bào.
Telomerase gồm hai thành phần chính cùng nhau hoạt động. Thành phần được tạo từ gen TERT gọi là hTERT, thành phần tạo từ gen TERC gọi là hTR. Thành phần hTR cung cấp một khn để hình thành chuỗi DNA lặp lại, thành phần hTERT sau đó bổ sung đoạn ADN mới vào đoạn cuối nhiễm sắc thể.
Telomerase reverse transcriptase (TERT) là một trong 2 tiểu đơn vị cấu thành phức hợp telomerase. Trình tự của tiểu đơn vị xúc tác telomerase này giống với en yme phiên mã ngược, giúp gắn thêm trình tự DNA mới vào đầu mút NST mỗi lần phân bào. Tiểu đơn vị xúc tác TERT được tổng hợp từ gen
TERT. Đột biến trong gen TERT làm tăng nguy cơ hình thành nhiều loại ung
thư, đột biến này có thể làm mất sự ổn định của telomere và kết quả là DNA bị tổn thương.
Trong UTBTKĐ, đột biến gen TERT chiếm (80-90%) chứng tỏ rằng đây là cơ chế nguyên phát hoạt hóa telomerase ở UTBTKĐ [110].
Sự lão hóa tự nhiên Tuổi già Tế bào bất tử Ung thư Sự lặp lại Tế bà o ph ân ch ia
Sự đột biến gen TERT có tiên lượng ngược với đột biến gen IDH, nghĩa là bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 thời gian sống kéo dài hơn còn đột biến