Hợp chất 63 được tổng hợp như trong sơ đồ 17. 4,7-dichloroquinoline được cho phản ứng với NaN3 trong DMF [112] để cho chất trung gian 7-chloro4- azidoquinolin. Tiếp theo, chúng tôi đã khảo sát một sốđồng dung môi để tổng hợp hợp chất 63 như trong trường hợp của triazole 61a – I và 62a – i, nhưng không thành công. Theo các nghiên cứu trước đó, CH2Cl2: H2O (1: 1) cùng với natri ascorbat và CuSO4.5H2O trong một sốtrường hợp thường được sử dụng như một hệ xúc tác để tổng hợp triazole [113]. Chúng tôi khảo sát và phát hiện thấy rằng phản ứng có thể tiến hành khi sử dụng CH2Cl2 và natri ascorbate và CuSO4. 5H2O như một hệ chất xúc tác để cho 63 với hiệu suất khá tốt (Sơ đồ 17). Cấu trúc của hợp chất lai 63 đã được khẳng định bởi các phổ IR, NMR và MS.
4.2. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất triazole artemisinin Bảng 2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro các dẫn xuất triazole Bảng 2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro các dẫn xuất triazole
TT Chất IC50 (µM)/dịng tế bào MCF-7 LU-1 HL-60 P388 1 61a >200 153.0 137.0 136.3 2 61b >200 175.9 169.6 148.9 3 61c 34.4 23.0 23.5 40.2 4 61d 36.2 28.6 24.2 63.6 5 61e 11.2 10.0 10.3 11.3 6 61f 37.8 24.3 22.0 28.6 7 61g 4.7 3.0 2.5 3.8 8 61h 10.0 8.5 10.1 11.4 9 61i 61.4 33.2 27.6 36.5 10 62a 36.0 34.0 28.9 38.2 11 62b 46.1 39.8 33.2 43.9 12 62c 65.8 43.6 42.3 50.3 13 62d 28.6 28.4 21.3 40.8 14 62e 58.9 59.0 39.9 68.6 15 62f 37.6 35.8 29.9 33.0 16 62g 19.9 17.3 13.5 14.7 17 62h 26.0 16.9 13.3 16.4 18 62i 108.1 23.8 49.6 57.5 19 63 19.5 14.2 5.7 12.6 20 DHA 19.5 14.2 5.7 12.6 Ellipticine 3.5 3.1 1.7 2.7
Chất đối chứng, ellipticine thể hiện hoạt tính gây độc tế bào chống lại MCF-7 (ATCC – HTB-22), LU-1 (ATCC – HTB-57), HL-60 (ATCC – CCL-240) và P388 (ATCC – CCL-46) có giá trị IC50 lần lượt là 3.5, 3.1, 1.7 và 2,7 µM. Các giá trị là trung bình của ba lần xác định.
Các hợp chất triazole artemisinin được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào theo quy trình đã mơ tả [114, 115], sử dụng bốn dòng tế bào ung thư ở người: MCF-7, LU-1, HL-60 và P388. Kết quảđược trình bày trong bảng 2 và minh họa trong hình 18. Quan sát ban đầu về mối quan hệ hoạt tính-cấu trúc của các dãy chất 61a – i cho
thấy rằng tất cả các hợp chất trừ 61a, b đều thể hiện hoạt tính gây độc tếbào đối với các dòng tế bào được thử nghiệm. Các hợp chất 61c, 61d và 61i thể hiện hoạt tính gây độc tế bào vừa phải đối với tất cả các dòng tế bào nằm trong khoảng từ 23.0 đến 63.6 µM. Ngồi ra, ảnh hưởng của các nhóm thế amide (4-methylpiperazine và 4- ethylpiperazine) trong các hợp chất 61c và 61d đến hoạt tính khơng rõ ràng, và các hợp chất này thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với LU-1 và HL-60 với các giá trị IC50 tương ứng là 23.0, 23.5, 28.6 và 24.2 µM. Tương tự, sự hiện diện của các nhóm thế piperidine và pyrrolidine trong các hợp chất 61f và 61i cho thấy rất ít khác biệt về hoạt tính đối với các dòng tế bào đã thử. Có vẻ như sự hiện diện của nhóm phenylpiperazine kỵ nước hơn trong hợp chất 61e làm cải thiện hơn hoạt tính gây độc tế bào đối với các dịng tế bào với IC50 thay đổi từ 10.0 đến 11.3 µM. Các nhóm thế 2-methylpiperidine và 4-methylpiperidine có tác dụng có lợi với hoạt tính gây độc đối với bốn dòng tế bào. Hợp chất 61h có nhóm thế 2-methylpiperidine cho thấy hoạt tính gây độc tế bào khá tốt đối với các dịng tế bào và có giá trị IC50 lần lượt là 10.0, 8.5, 10.1 và 11.4 µM. Đặc biệt, hợp chất 61g chứa nhóm thế 4- methylpiperidine thể hiện hoạt tính mạnh nhất đối với bốn dòng tế bào với giá trị IC50 tương ứng là 4.7, 3.0, 2.5 và 3.8 µM.
Nhìn chung, các hợp chất trong dãy 62a – i có hoạt tính gây độc tế bào thấp hơn so với dãy 61a – i, và các nhóm thế amide có ít ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bào thử nghiệm. Đáng chú ý, trong dãy chất này, hợp chất
62d chứa nhóm 4-ethylpiperazine thể hiện hoạt tính được cải thiện hơn chống lại MCF-7, LU-1, HL-60 và P388.