1.4.2. Dẫn xuất non-acetal của artemisinin
Các dẫn xuất acetal của artemisinin có nhược điểm kém bền vững, dễ dàng bị chuyển thành chất trung gian DHA (10). Để khắc phục sự kém bền này, các dẫn xuất non-acetal đã được nghiên cứu tổng hợp. Deoxoartemisinin (18) là dẫn xuất artemisinin non acetal đầu tiên được tổng hợp từ artemisinin [90]. Phản ứng khử một bước của artemisinin với NaBH4 với sự hiện diện của BF3.Et2O trong THF cho
18 hiệu suất 71%. Hợp chất này đã được thử nghiệm trên chủng ký sinh trùng sốt rét Indochina (W2). Kết quả cho thấy 18 mạnh hơn tám lần so với artemisinin và có thời gian bán hủy trên 213 giờ trong môi trường axit.
Sơ đồ 4: Tổng hợp deoxoartemisinin (18)
Benzyldeoxoartemisinin (19) có giá trị IC50 nhỏ hơn 0,17 mg/mL với chủng W2 và mạnh hơn artemisinin bảy lần [81] và có thời gian bán hủy 285,6 giờ trong dung dịch axit (1mg / mL, 0,01 N HCl) với pH là 2 ở 37 °C. Năm 2002, Lee và Oh
đã báo cáo tổng hợp của sản phẩm này với hiệu suất tổng là 32,5% bắt đầu từ artemisinin (1) [82].
Hình 5. Benzyldeoxoartemisinin (19)
O'Dowd và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất C10-non acetal artemisinin chứa nhân furan 21 thể hiện hoạt tính mạnh nhất với chủng NF54 của P.
falciparum [83]. Tổng hợp các dẫn xuất bắt đầu từ artemisinin hoặc dihydroartemisinin; hai epime thu được qua hợp chất trung gian 20 và cả hai đều có các hoạt tính chống sốt rét nhưng rất khác nhau. Đồng phân 21b có hoạt tính chống sốt rét in vitro cao hơn 35 lần đồng phân 21a và đồng phân 21b là chính sản phẩm chính với hiệu suất 71%.
Sơ đồ 5: Tổng hợp dẫn xuất furan deoxoartemisinin (21)
Dẫn xuất 26 là một dẫn xuất trong lớp riêng của nó với một liên kết anken
liền kề với cacbon C-10 trong cấu trúc artemisinin. Để điều chế, artemisinin (1) được phản ứng với 2-lithiothiazole ở -65 °C sau đó được acyl hóa để thu được sản phẩm cộng thiazole carbonyl (22). Chất này sau đó trong sự có mặt của TMSOTf chuyển thành trung gian 9,10 anken (23) với hiệu suất cao. Anken thiazole này tiếp
theo được N-metyl hóa, khử và bị thủy phân thành thành anđehit không no ở C9-10 (24) (Sơ đồ 6). Các phản ứng tiếp theo với n-butyl lithium, tetrapropylamoni
perruthenate và N-metylmorpholin N-oxit cho 26 với hiệu suất 48% từ 1. Hợp chất
26 có hoạt tính in vitro chống NF54 mạnh hơn hai lần artemisinin [83].