Trong số các dẫn xuất non acetal, artemisone (43), dẫn xuất C-10 alkylamino-artemisinin là một hợp chất rất hấp dẫn vì nó khơng bị chuyển hóa về
dihydroartemisinin và khơng gây độc cho thần kinh [95, 96]. Nó có giá trị logP là 2,49, thời gian bán hủy kéo dài hơn so với các dẫn xuất làm thuốc từ artemisinin có sẵn trên thị trường; hoạt tính kháng ký sinh trùng rất mạnh và bền vững. Việc tổng hợp bao gồm phản ứng halogen hóa dihydroartemisinin (10) với thiomorpholine dioxide. Ngồi ra, sau khi halogen hóa dihydroartemisinin, nó được phản ứng với thiomorpholine được oxy hóa để cho artemisone (43) với hiệu suất tổng là 58%. Thời gian bán hủy của artemisone là 5 giờ và đạt nồng độ tối đa trong máu trong vịng 1,5 giờ, có thể so sánh với các dẫn xuất của artemisinin đang được sử dụng trên lâm sàng. Artemisone mạnh hơn 10 lần artesunate (Hình 9) chống lại 12 chủng
P. falciparum khác nhau và cũng mạnh hơn 4–10 lần so với artesunate trong các mơ
hình động vật gặm nhấm. Ngồi ra, artemisone có hiệu quảtrong điều trị sốt rét thể não hơn artesunate [95, 96].
Sơ đồ 12: i) TMSCl, NaBr, toluene 0 °C, ii và iii) amine, Et3N, CH2Cl2, 0-20 °C, iii) CH2Cl2, N-methylmorpholine-N-oxide, MS, tetrapropylammonium
perruthenate. 1.5. Dẫn xuất dimer của artemisnin
Các dẫn xuất dimer artemisinin được quan tâm nghiên cứu cả về hoạt tính chống sốt rét và hoạt tính kháng ung thư do có sự tương đồng về cơ chế. Năm 2004, nhóm nghiên cứu của M. P. O’Neill đã cơng bố hàng loạt các dẫn xuất dimer C-10 phi axetal được điều chế từ10β-allyldeoxoartemisinin (32) qua phản ứng với oxone sau đó khử hóa cho 10β- (2-hydroxyetyl) deoxoartemisinin (35). Phản ứng của ancol này với các alkyl phosphorodichloridate cho 44a và 44b. Tất cả các dimer được điều chế thể hiện hoạt tính chống sốt rét rất mạnh với các chủng K1 và HB3 của Plasmodium falciparum. Trong đó đáng chú ý là các dimer photphat 44a mạnh
hơn 50 lần artemisinin và 15 lần artemether. Tuy nhiên, hầu như tất cả các chất dimer đều thể hiện hoạt tính chống ung thư kém ngoại trừ este trioxan photphat dimer 44a và 44b thể hiện giá trị ức chếtăng sinh với các dòng tếbào ung thư GI50 ở mức nM và đều đều mạnh hơn thuốc doxorubicin. Nghiên cứu này cho thấy tầm quan trọng của hai đơn vịtrioxan đối với hoạt tính chống tăng sinh và vai trị quan trọng của cầu nối (linker) trong các dẫn xuất dime này [86].
Sơ đồ 13. Tổng hợp các dime phosphate 44a, 44b
Cũng theo hướng này, năm 2009 Jung và cộng sựđã báo báo việc tổng hợp các dẫn xuất dime và trime C-10 non acetal artemisinin và đánh giá hoạt tính kháng một số dịng tế bào ung thư (Hình 9). Kết quả cho thấy một số dẫn xuất thể hiện hoạt tính in vitro rất tiềm năng với một số dòng tế bào đã thử [97].