Với giá trị IC50 tương ứng là 28.6, 28.4, 31.3 và 40,8 µM. Hợp chất 62g và 62h thể hiện hoạt tính mạnh nhất trong dãy này từ 13.3 đến 26.0 µM, nhưng thấp hơn của các hợp chất 61g và 61h. Đối với hợp chất lai 63, sự có mặt của khung 7- chloroquinoline thông qua liên kết triazole làm tăng hoạt tính chống lại các dịng tế bào, đặc biệt với HL-60 với giá trị IC50 5.7 µM. So với hợp chất mẹ, DHA, một số dẫn xuất mới artemisinin triazole thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt hơn so với DHA về giá trị IC50. Theo quan điểm SAR, có thể là vị trí 4-benzamide có lợi hơn hơn vị trí 3-benzamide đối với hoạt tính của các hợp chất chống lại các dòng tế bào được thử nghiệm. Liên quan đến cơ chế gây độc tế bào của các hợp chất này, theo các nghiên cứu được báo cáo trước đây có thể giải thích được sự chết của tế bào do cầu endoperoxide gây ra, qua trung gian của heme hoặc protein chứa heme [116, 117].
4.3. Tổng hợp các hợp chất dime artemisinin 66a-g
Gần đây, các dẫn xuất dimer hoặc trime của artemisinin ngày càng được quan tâm nghiên cứu (Hình 19) trong việc tìm kiếm các chất chống ung thư mới.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của cầu nối endoperoxide đôi hoặc ba cùng một lúc trong các phân tử có thểgây ra độc tính tế bào rất mạnh đối với một số dịng tế bào ung thư khác nhau trong các thử nghiệm in vitro và in vivo so với dihydroartemisinin [118, 119]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi định hướng hướng tới việc tổng hợp các chất dimer artemisinin mới bền vững chứa một liên kết amide ở C-10 và đánh giá về tác dụng gây độc tế bào chống lại một số dòng tếbào ung thư ở người.
Hình 19. Artemisinin, dihydroartemisinin (DHA), và các dẫn xuất dimer, trimer artemisinin [118, 119].
Các dẫn xuất dimer artemisnin 66a-g được tổng hợp như minh họa trong sơ đồ 18. Dihydroartemisinin (10) đầu tiên được cho phản ứng với NaN3 với sự có mặt của (CH3)3SiCl và KI trong CH2Cl2 ở 0-5 oC để cho chất trung gian 10- azidoartemisinin với hiệu suất cao theo quy trình đã biết [120]. Hợp chất này tiếp theo được thủy phân bởi triphenylphosphine (Ph3P) trong hỗn hợp tetrahydrofuran (THF) và nước (1: 1) ở 65 oC để cho 10β-aminoartemisinin (64) dạng chất dầu hơi vàng với hiệu suất khá tốt. Hợp chất này khá kém bền nên sau phản ứng, sản phẩm phụ của quá trình thủy phân nhóm azide là triphenylphosphine oxide (Ph3P=O) được loại khỏi phản ứng bằng cách rửa nhiều lần với n-hexan lạnh. Sản phẩm 64 thu được, đủ sạch để dùng cho bước tiếp theo mà khơng cần tính chế gì thêm. Phản
ứng tiếp theo của 64 với các anhiđrit axit cacboxylic, bao gồm anhydrit succinic,
anhydrit glutaric, anhydrit 3,3-đimetylglutaric, anhydrit maleic và anhydrit naphthalic trong CH2Cl2 trong sự hiện diện của 1-(3-dimetylaminopropyl)-3- etylcarbodiimit HCl (EDC.HCl) và 4-dimetylaminopyridin (DMAP) làm hệ xúc tác ở nhiệt độ phòng để cho loạt các các dẫn xuất mới có chứa nhóm cacboxylic 8a-e với hiệu suất (Sơ đồ 18).
Để tổng hợp các hợp chất 65f và 65g, hợp chất 10β-aminoartemisinin (64)
được phản ứng với axit adipic monometyl este và axit suberic monometyl este trong CH2Cl2 ở nhiệt độ phòng sử dụng EDC.HCl và DMAP làm chất xúc tác để tạo ra các este tương ứng 64a và 64b. Các chất này được thủy phân luôn mà không cần
tinh chế gì thêm trong hỗn hợp của CH2Cl2 và MeOH (9: 1) ở điều kiện kiềm (NaOH 0,2 N trong MeOH) để tạo ra 65f và 65g với hiệu suất cao (74-80%%) (hai bước) [121]. Cấu trúc của các hợp chất trung gian này được khẳng định bằng các phương pháp phổnhư IR, NMR và ESI-HRMS. Để chứng minh cấu trúc, hợp chất
65a được lấy làm ví dụ.