Chƣơng 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. Xenobiotics và q trình chuyển hóa xenobiotics trong cơ thể
1.3.2. Chuyển hoá Xenobiotics
- Quá trình biến đổi chung của xenobiotics
Hình 1.1: Quá trình biến đổi của Xenobiotics trong cơ thể
Quá trình hấp thu phụ thuộc vào cấu trúc của tổ chức, pH môi trƣờng nơi xenobiotics xâm nhập và phụ thuộc cấu tạo của xenobiotics… Cơ chế hấp thu chủ yếu xenobiotics là vận chuyển theo gradient nồng độ, đi từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp.
Đối với thuốc: Khả năng hấp thu đƣợc đặc trƣng bởi đại lƣợng sinh khả dụng: đó là tỷ lệ thuốc xâm nhập hệ tuần hoàn so với lƣợng đƣa vào.
XENOBIOTICS
Hệ tuần hoàn
Hấp thu
Các Tổ chức Gan Cơ quan bài tiết
Phân bố Chuyển hóa
Tác dụng lên các cơ quan
Độc tính Hiệu quả điều trị
18
- Phân bố
Sau khi vào cơ thể, xenobiotics đƣợc phân bố ở các tổ chức tùy thuộc tính chất hóa học, tính tan của mỗi chất. Các chất ít tan trong nƣớc, ƣa lipid nhƣ chloroform, hexobarbital sẽ phân bố nhiều vào mô mỡ và các cơ quan nhiều lipid nhƣ tổ chức thần kinh.
Trong huyết tƣơng, một phần xenobiotics gắn với protein huyết tƣơng (chủ yếu là với albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotics với protein là:
+ Chất nào càng ít tan trong nƣớc thì gắn với protein huyết tƣơng càng nhiều. + Có sự cân bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein
Xenobiotics (X) + Protein huyết tƣơng Xenobiotics-protein Dạng tự do là dạng hoạt động (sẽ có tác dụng hoặc độc tính).
+ Có sự cạnh tranh giữa các xenobiotics khi gắn với protein: ví dụ Tolbutamid - Phenylbutazon.
+ Khả năng gắn của các xenobiotics là có giới hạn và phụ thuộc hàm lƣợng protein huyết tƣơng.
- Chuyển hóa
Xenobiotics đƣợc chuyển hóa chủ yếu ở gan và đào thải chủ yếu là qua nƣớc tiểu. Đa số các xenobiotics ít tan trong nƣớc, vì vậy q trình chuyển hóa nói chung nhằm tạo ra các dẫn xuất dễ tan trong nƣớc, thƣờng làm mất hoặc giảm độc tính rồi thải ra ngồi.
Q trình chuyển hóa thƣờng gồm 2 giai đoạn (phase): Giai đoạn I Giai đoạn II
X ───────── X-OH ───────── X-O-CO-R
Khó tan trong nƣớc Dễ tan trong nƣớc Sản phẩm đào thải + Giai đoạn I:
Gồm các phản ứng oxy hóa, phản ứng khử, thủy phân… nhằm tạo ra các nhóm chức hoạt động nhƣ -OH; =O; -SH; -NH2 để dễ liên hợp. Trong giai
19
đoạn này có vai trị quan trọng của Cytochrom P450. Qua các phản ứng, tác dụng của xenobiotics có thể mất, giảm hoặc tăng lên.
Giai đoạn I có các phản ứng oxy hóa đƣợc thực hiện nhờ các hệ thống enzym, quan trọng nhất là hệ thống cytochrom P450. Đây là hệ thống enzym có khả năng gắn một nguyên tử oxy vào nhiều loại chất hóa học khác nhau, biến chất khơng tan trong nƣớc, chất độc thành chất tan trong nƣớc và ít độc hơn. Cytochrom P450 gồm ba cấu tử: cytochrom P450 reductase, cytochrom P450 và phospholipid. Đây là một hệ thống enzym đặc hiệu cơ chất rộng, có nhiều dạng phân tử (isoenzym) (khoảng 150 dạng khác nhau). Có thể nói cytochrom P450 là một chất xúc tác sinh học đa năng nhất đƣợc biết đến cho đến nay. Cytochrom P450 đƣợc coi là một họ gen với những protein chứa hem, xúc tác sự chuyển hóa nhiều chất ngoại sinh (xenobiotics) và nhiều chất nội sinh có đặc tính ƣa lipid. Ở giai đoạn chuyển hóa này các enzym thuộc hệ thống CYP450 có: CYP1A1, 2E1, 2D6…
+ Giai đoạn II:
Gồm các phản ứng liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải.
Giai đoạn II của quá trình giải độc các chất chuyển hóa trung gian, các phân tử nội sinh đƣợc chuyển hóa hình thành các hợp chất phân cực và đƣợc bài tiết theo cơ chế chuyên biệt. Enzym ở giai đoạn II bao gồm: arylamine acetyltransferase, methyltransferase, sulfotransferase, glutathione transferase- B, UDP-glucuronosyltransferase và nhiều loại khác. Biến đổi hóa học của xenobiotics ƣa chất béo do các enzym trong giai đoạn II làm tăng tính thấm góp phần đào thải nhanh chóng chúng qua thận và gan. Giống nhƣ enzym giai đoạn I, các enzym giai đoạn II có cơ chất đặc hiệu yếu và tham gia vào chuyển hóa của nhiều chất. Nhiều tác giả cịn đề xuất đến giai đoạn III là giai đoạn hệ thống vận chuyển đã kích hoạt của các dẫn xuất có nhiệm vụ đảm bảo bài tiết các sản phẩm giải độc qua phổi, thận và đƣờng tiêu hóa [78]. Cơ chế bài tiết xenobiotics đƣợc thực hiện nhờ họ P-glycoprotein vận chuyển màng.
20
- Thải trừ
Con đƣờng thải trừ xenobiotics chủ yếu của cơ thể là qua nƣớc tiểu, cịn lại một phần qua phân, mồ hơi, hơi thở…
Đa số các xenobiotics sau khi đƣợc chuyển thành các dẫn xuất tan trong nƣớc và đào thải ra nƣớc tiểu. Một số chất có phân tử lƣợng lớn, ít tan trong nƣớc, đƣợc gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân.
Sự thải trừ đƣợc đặc trƣng bởi đại lƣợng “thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lƣợng chất so với ban đầu.
Mức độ thải trừ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy làm giảm thải trừ, tăng độc tính.