nứt vỡ và tiến triển của mảng xơ vữa.
2.3.1.1. Mất bảo vệ nội mạc và hình thành huyết khối bề mặt
Nội mạc bình thường là một bề mặt có tính chống đông và chống viêm. Bạch cầu và tiểu cầu khơng bám dính vào nội mạc và khơng hình thành cục máu đơng nhờ sự có mặt của các thụ thể và các phân tử chống lại q trình đơng máu. Các glycosaminoglycans (GAGs) là các men protease có tác dụng ức chế đặc hiệu đối với thrombin và yếu tố Xa, phủ trên bề mặt lớp nội mạc và có tác dụng hợp đồng với antithrombin. Giảm tính khả dụng của các GAGs trên bề mặt nội mạc có thể dẫn đến giảm chức năng của các Antithrombin. Antithrombin cũng thúc đẩy sự giải phóng prostacyclin từ các tế bào nội mạc thông qua tương tác với các glycosaminoglycans GAGs.
Thrombomodulin nằm trên bề mặt nội mạc là một thụ thể có vai trị điều hịa lượng thrombin để ln ở mức hằng định sinh lý bình thường. Khi thay đổi tính đặc hiệu các cơ chất của Thrombomodulin sẽ thúc đẩy kích hoạt protein C, một chất chống đông máu quan trọng. Các chất trung gian gây viêm như yếu tố hoại tử u TNF và interleukin IL-1 có tác dụng làm giảm các thụ thể Thrombomodulin, do vậy làm mất vai trị bảo vệ chống đơng nội sinh. Các trung gian gây viêm này cũng làm tăng sự xuất hiện của các phần tử kết dính bạch cầu và do đó tạo nên sự thay đổi các yếu tố tiền viêm, yếu tố tiền đông máu tạo thuận lợi cho sự hình thành mảng xơ vữa.
Nitric oxide là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu mạnh, thơng qua việc gia tăng Guanosine monophosphate nội bào, đồng thời cũng là một chất giãn mạch mạnh. NO được được tổng hợp nhờ các Nitric oxide synthases, là các enzym có trong nội bào, và các NO bị giảm tổng hợp dưới tác động của các lipoprotein trọng lượng thấp (LDL) và các stress oxy hóa. Prostacyclin là một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu quan trọng thơng qua việc tăng lượng AMP vịng. Prostacyclin có nguồn gốc từ q trình chuyển hóa axit arachidonic, Axit này bị suy giảm khi hút thuốc lá. Một yếu tố bảo vệ nội mạc khác là CD39, một thụ thể có chức năng làm giảm ADP, chất chủ vận của tiểu cầu được giải phóng ra từ các tế bào.
Nhìn chung, suy chức năng nội mạc dẫn đến XVĐM và tiền huyết khối. Tại một số vị trí, mảng xơ vữa bị xói mịn do tế bào nội mạc bị chết và làm lộ ra các mảng xơ vữa giàu lipit, tế bào hoại tử và các chất xơ dẫn đến kích hoạt q trình đơng máu và hình thành cục máu đơng.
2.3.1.2. Sự kết dính và hoạt hóa tiểu cầu
Tiểu cầu bám vào collagen và yếu tố von Willebrand ở lớp dưới nội mạc. Trong trạng thái thành mạch bị căng nứt, ví dụ ở các mạch máu bị hẹp, yếu tố von Willebrand đóng vai trị quan trọng trong tương tác giữa tiểu cầu và lớp
dưới nội mạc. Hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến kết dính tiểu cầu tại vùng nội mạc nứt vỡ qua yếu tố von Willebrand và một số protein gắn kết khác dẫn đến hình thành khối kết tập tiểu cầu. Các chất chứa trong các hạt tiểu cầu được tiết ra như ADP, serotonin thông qua các thụ thể đặc hiệu và các đường dẫn tín hiệu càng giúp tăng cường kết tập và bắt giữ tiểu cầu.
2.3.1.3. Yếu tố mơ, thrombin và sự hình thành fibrin
Sự hoạt hóa tiểu cầu làm bộc lộ ra phosphatidylserine thúc đẩy hình thành phức hợp đơng máu trên màng tế bào, thúc đẩy hình thành thrombin. Đơng máu cũng được hoạt hóa do giải phóng các yếu tố dưới nội mạc. Mặc dù huyết khối mảng xơ vữa thường giàu tiểu cầu nhưng đuôi huyết khối tiểu cầu (khu vực dịng chảy chậm) thì lại giàu fibrin. Cục fibrin có thể tăng lên nếu có rối loạn chức năng nội mạc quanh chỗ nứt vỡ mảng xơ vữa do thiếu đi sự bảo vệ chống đông. Thrombin (với vai trị là một enzym) tham gia vào q trình đơng máu có chức năng tiền đơng máu, tiền viêm (Bảng 2.2) do đó liên kết q trình đơng máu, viêm và tiến triển mảng xơ vữa.
Bảng 2.2 Chức năng chính của thrombin: tiền đơng máu, tiền viêm, chống đông
Chức năng chung Chức năng riêng
Khuếch đại đông máu và
hình thành cục máu đơng Hoạt hóa yếu tố V, VIIIChuyển fibrinogen thành fibrin
Hoạt hóa yếu tố XIII
Kích hoạt tiểu cầu Hoạt hóa tiểu cầu thơng qua thụ thể hoạt hóa protease (PARs)
Viêm Hóa ứng động bạch cầu trung tính
Kích thích sự bám dính tế bào
Kích thích tăng sinh tế bào Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và hoạt hóa nội mạc
Con đường chống đơng máu Hoạt hóa protein C
2.3.1.4. Các yếu tố góp phần trong tiến triển mảng xơ vữa
Hình thành huyết khối bên trong mảng xơ vữa là một trong các yếu tố chính làm mảng xơ vữa tiến triển theo thời gian cho tới khi gây ra biến cố tắc mạch và có biểu hiện thiếu máu cơ tim trên lâm sàng.Một số cơ chế khác cũng góp phần làm tiến triển mảng xơ vữa. Xuất huyết trong mảng xơ vữa, một yếu tố khởi phát sự tiến triển của mảng xơ vữa, có thể diễn ra tự nhiên hoặc do dùng thuốc chống đông, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (đặc biệt khi phối hợp hai thuốc).Một yếu tố quan trọng khác đó là vai trị tiền viêm của tiểu cầu. Vai trò của tiểu cầu trong việc tiến triển mảng xơ vữa và gây ra biến cố đang trở thành trọng tâm cho các chiến lược phòng ngừa (mặc dù các bằng chứng hầu hết đều từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật). Cuối cùng, rối loạn dòng chảy là yếu tố đóng vai trị chính trong sự kết dính của tiểu cầu. Người ta nhận
thấy rằng tiểu cầu bám dính mạnh hơn khi dòng chảy bị cản trở (được nhận thấy rõ ở vị trí mảng xơ vữa).
2.3.1.5. Các yếu tố mới
Đơng máu do yếu tố mô chỉ là một trong những con đường tạo thrombin. Dây chuyền đơng máu có thể được khởi động bởi hoạt hóa sự tiếp xúc thơng qua yếu tố XII. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy có hiện tượng tiểu cầu tích lũy và giải phóng ra các polyphosphate vơ cơ, đây chính là yếu tố trực tiếp gây kết dính tiểu cầu, đồng thời nó cũng hoạt hóa yếu tố XII. Mặc dù đây mới là các kết quả sơ bộ nhưng chúng cung cấp thêm những hiểu biết mới về các cơ chế hình thành huyết khối (khác với đông máu thông thường) và từ đó giúp đề xuất các chiến lược điều trị mới.