Tỷ lệ phần trăm dược chất tìm lại (%)
Mơi trường pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0
Ngày Ngày 1 Ngày 2 Ngày 1 Ngày 2 Ngày 1 Ngày 2
Trunh bình 100,1 99,9 100,0 100,1 99,8 99,7
RSD (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1
P (so sánh 2 giá
trị trung bình) 0,23 0,62 0,44
Nhận xét: trong cả 3 môi trường pH, kết quả 6 lần định lượng ở mỗi ngày ít
chênh lệch nhau, các giá trị RSD đều nhỏ hơn 2,0 %, thể hiện phương pháp định lượng có độ lặp lại tốt ở cả 3 pH. Kết quả giữa 2 ngày định lượng khác nhau khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05), phương pháp định lượng đạt chỉ tiêu độ chính xác trung gian. Các kết quả chi tiết được trình bày ở phụ lục 3.
Kết luận: phương pháp định lượng CFA dựa trên quang phổ hấp thụ tử ngoại đã
được xây dựng, thẩm định và đạt các chỉ tiêu đề ra. Do đó có thể áp dụng để định lượng CFA trong sản phẩm bào chế và trong mơi trường thử độ hịa tan ở các pH 1,2; pH 4,5 và pH 7,0.
3.1.2. Kết quả đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu
Để có cơ sở trong việc xây dựng công thức bào chế vi hạt CFA, CPĐC được đánh giá về tính chất, thành phần, pH, nồng độ dược chất sau phân tán thành hỗn dịch và quá trình giải phóng dược chất thơng qua chỉ tiêu ĐHT và mơ hình động học giải phóng.
Tính chất
Thành phần công thức ghi trên nhãn: CFA, SA, aspartam, đường trắng, kali acesulfam, gôm xantham, povidon K30 và hương trái cây.
CPĐC dạng cốm pha hỗn dịch uống. Cốm có màu trắng, bột khơ tơi, khơng bị vón ẩm (đạt tiêu chuẩn DĐVN V). Cốm gồm nhiều hạt to, nhỏ không đồng nhất. Các hạt to khá cứng, bóp vẫn vỡ ra thành những hạt nhỏ (hình 3.1).
Hình 3.1. Hình ảnh chế phẩm đối chiếu
Pha thử cốm pha hỗn dịch Zinnat Suspension (theo hướng dẫn sử dụng trên nhãn) bằng cách dùng 10 mL nước cất để phân tán. Nhận thấy hỗn dịch pha chế có độ nhớt thấp, phân tán nhanh, đồng nhất.
27
Nhận xét: theo thành phần công bố và tài liệu tham khảo, vi hạt chứa CFA và
SA sau khi bào chế bằng phương pháp phun đông tụ sẽ tạo hạt với đường trắng cùng tá dược dính PVP K30 [31]. Do đó, có thể nhìn thấy kích thước hạt khơng đồng nhất.
Nồng độ dược chất sau phân tán thành hỗn dịch và giá trị pH
Ngưỡng đắng của CFA là 46,1 μg/mL (kết quả thể hiện ở mục 3.1.3). Nồng độ CFA sau khi phân tán thành hỗn dịch của CPĐC là 580,8 ± 16,9 μg/mL. Sáu tình nguyện viên uống thử chế phẩm, đều thấy hỗn dịch uống có vị ngọt, ít nhận thấy vị đắng tại miệng, tuy nhiên nếu hạt cốm bị giữ lại miệng sẽ nhận thấy vị đắng và có vị đắng tại họng sau khi uống.
Nhận xét: kết quả cho thấy, nồng độ CFA sau khi phân tán thành hỗn dịch của
CPĐC vẫn lớn hơn ngưỡng đắng của CFA (khoảng 12,6 lần). Chính vì vậy, trong thành phần của CPĐC cần thêm một số tá dược tạo vị ngọt như aspartam, đường trắng, kali acesulfam... để cải thiện vị cho chế phẩm.
Giá trị pH đo được của CPĐC sau khi phân tán thành hỗn dịch: 4,52 ± 0,06 (đạt tiêu chuẩn DĐVN V), điều này có thể do ở pH 4,5 thì nồng độ dược chất sau khi pha thành hỗn dịch nhỏ, từ đó giảm vị đắng của chế phẩm (theo kết quả đánh giá ĐHT của CPĐC thì ĐHT ở pH 4,5 nhỏ hơn đáng kể so với pH 7,0, cũng như tính thấm của SA nhỏ hơn trong môi trường pH 4,5 (kết quả mục 3.1.3)). Hơn nữa, pH 4,5 nằm trong khoảng pH mà CFA ổn định, ít thủy phân nhất (3,5 – 5,5) [20].
Độ hòa tan của chế phẩm đối chiếu
Tiến hành thử ĐHT theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.3. Kết quả được thể hiện qua bảng 3.5 và hình 3.2.
Bảng 3.5. Độ hòa tan của CFA từ chế phẩm
Zinnat suspension (TB ± SD, n=3) (%) Thời gian (phút) Môi trường pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0 5 22,4 ± 0,4 22,5 ± 1,2 62,3 ± 1,5 10 26,6 ± 0,1 27,0 ± 0,4 75,1 ± 0,7 15 30,3 ± 0,5 30,5 ± 0,1 79,1 ± 0,6 20 32,9 ± 0,2 32,9 ± 0,6 81,1 ± 0,3 30 35,2 ± 0,1 35,2 ± 0,1 84,6 ± 0,3 45 38,7 ± 0,2 38,7 ± 0,3 88,7 ± 0,7 60 41,4 ± 0,6 41,9 ± 0,4 92,4 ± 0,8
Nhận xét: kết quả cho thấy, ĐHT của CPĐC tại pH 7,0 cao hơn hẳn so với pH
1,2 và pH 4,5. Tại pH 7,0, thời điểm 5 phút CPĐC đã giải phóng trên 60 % và trên 80 % ở thời điểm 30 phút, giá trị này cao hơn tiêu chuẩn Dược điển (tiêu chuẩn DĐVN V: sau 30 phút CFA giải phóng khơng dưới 60 %); trong khi ĐHT ở pH 1,2 và pH 4,5 sau 30 phút khoảng 35 %, sau 60 phút khoảng 40 %. ĐHT của CPĐC trong pH 1,2 và pH
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Thời gian (phút) CPĐC_pH 1,2 CPĐC_pH 4,5 CPĐC_pH 7,0 T ỷ lệ dư ợc c h ất g iả i p h ó n g (% ) Hình 3.2. Đồ thị giải phóng dược chất từ
28
4,5 gần như giống nhau ở các thời điểm thử ĐHT. Vi hạt phân tán trong cốc thử ĐHT có sự khác biệt giữa các mơi trường pH, cụ thể tại pH 7,0 vi hạt phân tán đều, 2 môi trường pH 1,2 và pH 4,5 vi hạt nổi lên bề mặt cốc thử ĐHT.
Mơ hình động học của chế phẩm đối chiếu
Từ số liệu thử ĐHT trong bảng 3.5, sử dụng tính năng DDSolver 1.0 trong Excel 2016 để phân tích dữ liệu hịa tan của CPĐC Zinnat Suspension. Kết quả được trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6. Kết quả phân tích dữ liệu hịa tan của chế phẩm đối chiếu Zinnat Suspension
Mơi trường
Mơ hình
dược động học
pH 1,2 pH 4,5 pH 7,0
R2hc AIC R2hc AIC R2hc AIC Bậc không -4,0985 52,5 -4,1748 52,5 -17,5752 67,1 Higuchi 0,1022 40,3 0,0828 44,4 -3,9619 57,8 Histon - Crowell -2,9823 50,7 -3,0423 50,8 -2,2155 54,8 Korsmeyer - Peppas 0,9943 6,1 0,9957 4,1 0,9950 10,7
Nhận xét: kết quả cho thấy, mơ hình Korsmeyer - Peppas có giá trị AIC nhỏ nhất
và R2hc lớn nhất, thể hiện mơ hình Korsmeyer - Peppas có thể mơ tả tốt dữ liệu của
CPĐC. Giá trị n trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5; 7,0 lần lượt là: 0,214; 0,214; 0,091 (đều nhỏ hơn 0,5), gợi ý q trình giải phóng CFA trong mẫu CPĐC có cơ chế gần giống khuếch tán (Quasi-diffusion). Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Robson
H.J. và cộng sự (1999) [31] được trình bày trong phần tổng quan, CFA giải phóng ra
khỏi vi hạt chủ yếu theo cơ chế khuếch tán và có bằng chứng về xói mịn bề mặt. Như vậy, q trình giải phóng CFA trong mẫu CPĐC có thể mơ tả như sau: dung mơi từ mơi trường thử ĐHT tiếp xúc và hịa tan CFA trên bề mặt vi hạt. Sau đó, dung mơi thấm vào bên trong vi hạt và hịa tan dược chất; phân tử dược chất được khuếch tán ra ngoài qua các kênh giải phóng. Cơ chế giải phóng của CFA trong mẫu CPĐC gợi ý một số tính chất thuộc nguyên liệu như: tính thấm ướt và ĐHT của chất mang lipid, ĐHT của dược chất và một số tính chất thuộc cơng thức: kích thước vi hạt, hệ thống kênh… có thể ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng của vi hạt bào chế được.
3.1.3. Kết quả đánh giá một số đặc tính của dược chất cefuroxim axetil và chất
mang acid stearic
3.1.3.1. Kết quả đánh giá một số đặc tính của dược chất cefuroxim axetil
Hình dạng, kích thước tiểu phân
Tiến hành đánh giá hình dạng và KTTP theo phương pháp đã mơ tả ở mục 2.3, thu được kết quả ngun liệu CFA dùng trong nghiên cứu có kích thước khơng đồng nhất, nhiều hình đa giác góc cạnh, ít hình kim dài, do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng bao dược chất của chất mang. KTTP trung bình của 100 vi hạt: 26,05 μm. Kích thước tiểu phân đủ nhỏ nên khơng cần xử lý thêm.
29
Hình 3.3. Hình dạng tiểu phân nguyên liệu
cefuroxim axetil
Hình 3.4. Biểu đồ phân bố
kích thước tiểu phân của nguyên liệu cefuroxim axetil
Độ đắng và nồng độ dược chất sau khi phân tán thành hỗn dịch
Tiến hành đánh giá độ đắng và nồng độ CFA sau khi phân tán thành hỗn dịch theo mô tả ở mục 2.3. Kết quả độ đắng của cefuroxim axetil được thể hiện qua bảng 3.7.