CT15 CT16 CT17
Công thức 0,1 gam NaLS 0,2 gam đường trắng
0,1 gam NaLS 0,2 gam PVP K30
0,15 gam NaLS 0,1 gam PVP K30
*Ghi chú: Các công thức trên đều thêm thành phần cố định là 2,5 gam CFA, 15 gam SA. Thơng số quy trình 80 °C/0,8 atm/100 vịng/phút.
Tiến hành bào chế mẫu vi hạt và thử ĐHT như mô tả ở mục 2.3. Kết quả thử ĐHT thể hiện qua bảng PL4.8 và hình 3.16.
Hình 3.16. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu CT15, CT16, CT17
Nhận xét: kết quả cho thấy, mẫu vi hạt kết hợp NaLS và PVP K30 đã cải thiện
được ĐHT tại pH 7,0 và pH 1,2. Mẫu vi hạt kết hợp đường trắng và NaLS vẫn chưa cải 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 T ỷ lệ dược ch ất giải ph ón g (%) Thời gian (phút) CT7 (NaLS) CT13 (NaLS + MgCO3) CT14 (NaLS + CaCO3) CPĐC_pH 7,0 0,0 20,0 40,0 60,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 T ỷ lệ dược ch ất giải ph ón g (%) Thời gian (phút) CT7 (NaLS) CT13 (NaLS + MgCO3) CT14 (NaLS + CaCO3) CPĐC_pH 1,2 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 T ỷ lệ dược ch ất giải ph ón g (%) Thời gian (phút) CT15 (NaLS + đường) CT16 (NaLS + PVP) CT17 (NaLS+ PVP) CPĐC_pH 7,0 0,0 20,0 40,0 60,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 T ỷ lệ dược ch ất giải ph ón g (%) Thời gian (phút) CT15 (NaLS + đường) CT16 (NaLS + PVP) CT17 (NaLS+ PVP) CPĐC_pH 1,2
Môi trường pH 7,0 Môi trường pH 1,2
42
thiện được ĐHT ở cả pH 1,2 và pH 7,0 tương đương so với CPĐC. Mẫu CT16 tại thời điểm 30 phút có ĐHT tại pH 7,0 > 85% (đã đạt tiêu chuẩn DĐVN V và USP 43), kết quả f2 tại pH 7,0 và pH 1,2 lần lượt là 72,4 và 69,7. Mẫu CT16 có ĐHT đạt tiêu chuẩn dược điển và đồ thị ĐHT tương đồng so với CPĐC được lựa chọn để bào chế bột pha hỗn dịch.
3.3.2. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của vi hạt
Đánh giá nồng độ dược chất sau phân tán thành hỗn dịch của CT 16 nhận thấy: - Nồng độ CFA sau phân tán hỗn dịch của mẫu CT16: 160,3 ± 12,7 μg/mL.
- Nồng độ CFA sau phân tán thành hỗn dịch của CPĐC: 580,8 ± 16,9 μg/mL. - Ngưỡng đắng của CFA là 46,1 μg/mL.
Nhận xét: kết quả cho thấy, nồng độ CFA sau phân tán thành hỗn dịch của mẫu
vi hạt CT16 vẫn lớn hơn ngưỡng đắng của CFA, tuy nhiên đã giảm so với CPĐC khoảng 3,5 lần. Hỗn dịch tạo thành từ mẫu vi hạt CT16 hơi khó phân tán đều do tính thấm kém của SA. Như vậy khi bào chế bột pha hỗn dịch sẽ cần thêm 1 số tá dược tăng thấm, tạo độ nhớt…
Uống thử hỗn dịch pha từ mẫu vi hạt CT16 cảm thấy có vị đắng nhẹ.
Đánh giá một số CTCL của mẫu vi hạt CT16 theo mô tả ở mục 2.3.2, thu kết quả và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho mẫu vi hạt qua bảng 3.20.
Bảng 3.20. Kết quả đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho mẫu vi hạt CT16
STT Chỉ tiêu Kết quả Giới hạn đề xuất
1 Tính chất Màu trắng, không
mùi
Màu trắng, không mùi
2 Độ ẩm (%) (TB ± SD, n=3) 1,2 ± 0,3 < 3 %
3 Kích thước tiểu phân trung bình (μm)
39,67 μm < 60 μm
4 Hàm lượng dược chất (%) (TB ± SD, n=3)
14,05 ± 0,12 12,65 – 15,45
5 Nồng độ dược chất sau khi phân tán thành hỗn dịch (μg/mL) (TB ± SD, n=3)
160,3 ± 12,7 μg/mL < 200 μg/mL
6 Độ hòa tan (%) ĐHT sau 30 phút tại pH 7,0: > 85 % (đạt tiêu chuẩn USP 43, DĐVN V
Độ hòa tan sau 30 phút tại pH 7,0 ≥ 80% đạt tiêu chuẩn USP 43 và DĐVN V
43
3.4. BƯỚC ĐẦU BÀO CHẾ BỘT PHA HỖN DỊCH UỐNG TỪ VI HẠT CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CEFUROXIM AXETIL VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG CỦA BỘT THU ĐƯỢC
Mẫu vi hạt CT16 đã đạt chỉ tiêu ĐHT và đồ thị giải phóng tương đương với CPĐC ở cả 3 mơi trường. Vì vậy, mục tiêu bào chế bột pha hỗn dịch là sử dụng các thành phần ít ảnh hưởng đến ĐHT và đảm bảo được vị phù hợp.
Bào chế thử bột pha hỗn dịch với lượng đường trắng, gôm xanthan như CPĐC (bảng 2.5) rồi pha thành hỗn dịch, mơi trường phân tán là nước, sau đó tiến hành cho 6 tình nguyện viên nếm thử, nhận thấy hỗn dịch bào chế từ mẫu CT16 không thấy vị đắng, nhưng quá ngọt, như vậy cần giảm lượng đường. Do vi hạt có kích thước nhỏ, dễ kết tụ nên cần thêm chất gây phân tán, chống kết tụ như Aerosil. Thành phần mẫu bột pha hỗn dịch CT16’ sau khi điều chỉnh được thể hiện qua bảng 3.21, quá trình khảo sát các thành phần được mô tả trong phụ lục 6.
Bảng 3.21. Thành phần bột pha hỗn dịch uống CT16’
STT Tên nguyên liệu Lượng dùng (g) Vai trò
1 Mẫu vi hạt ~ 0,150 g CFA Vi hạt chứa CFA
2 Đường trắng 1,000 Điều vị, tạo tỷ trọng cho hỗn dịch
3 Aspastam 0,020 Điều vị
4 Aerosil 0,021 Phân tán, tá dược trơn
5 Gôm xanthan 0,0075 Tạo gel, điều chỉnh độ nhớt
6 Kali hydrophosphat 0,068 Điều chỉnh về pH 4,5
Tổng 2,1845
Hỗn dịch bào chế từ bột pha hỗn dịch CT16’ phân tán nhanh và đều (sau 15s hỗn dịch đã được phân tán đều. Mẫu bột pha hỗn dịch được phân tán trong 10 mL nước cất và đánh giá ĐHT theo mô tả ở mục 2.3.2, thu được kết quả ở bảng PL4.9 và hình 3.17.
Hình 3.17. Đồ thị độ hòa tan của mẫu bột CT16’
Nhận xét: ĐHT của mẫu bột CT16’ thay đổi không đáng kể so với mẫu vi hạt
CT16. Tại pH 7,0, ĐHT của mẫu bột CT16’ đã đạt tiêu chuẩn dược điển. Giá trị f2 tại 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 7,0 lần lượt là: 82,6; 84,1; 74,6. Tuy nhiên, nhận thấy nếu tính tốn f2 tại pH 1,2 và pH 4,5 theo cách thơng thường thì có thể sẽ khơng thấy rõ
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 T ỷ lệ dược ch ất giải ph ón g (%) Thời gian (phút) Bột CT16'_pH 1,2 Bột CT16'_pH 4,5 Bột CT16'_pH 7,0 CPĐC_pH 1,2 CPĐC_pH 4,5 CPĐC_pH 7,0
44
sự khác biệt về chênh lệch giá trị ĐHT tại các thời điểm, do đó nghiên cứu tính lại giá trị f2 theo phương pháp mơ tả ở phụ lục 2 thu được kết quả f2 tại pH 1,2 và pH 4,5 lần lượt là: 62,1; 63,5. Như vậy, mẫu bột CT16’ đều có giá trị f2 > 50 tại cả 3 môi trường, thể hiện đồ thị ĐHT tương đồng so với CPĐC Zinnat Suspension. Dữ liệu ĐHT của mẫu bột CT16’ mơ tả tốt bởi mơ hình Korsmeyer - Peppas cũng giống CPĐC (bảng PL4.10) Đánh giá nồng độ CFA của mẫu bột CT16’ sau khi phân tán thành hỗn dịch: 156,2 ± 19,8 μg/mL. Nồng độ này đã nhỏ hơn nồng độ CFA sau khi phân tán thành hỗn dịch của Zinnat Suspension rất nhiều (ít hơn 3,7 lần). Cho 6 tình nguyện viên uống thử, nhận thấy hỗn dịch sau khi bào chế có vị ngọt vừa phải, khơng cảm nhận thấy vị đắng. Đánh giá một số CTCL khác của mẫu bột pha hỗn dịch CT16’ theo mô tả ở mục 2.3.2, thu được kết quả được trình bày ở bảng 3.22.
Bảng 3.22. Kết quả đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu bột CT16’
STT Chỉ tiêu Kết quả Giới hạn đề xuất
1 Tính chất Màu trắng, khô tơi Màu trắng, khô tơi
2 Độ ẩm (%) (TB ± SD, n=3) 1,3 ± 0,5 < 3%
3 Độ trơn chảy (Chỉ số Carr TB ± SD, n=3) Khá (16,9 ± 0,3) Khá (16 – 20) 4 Giá trị pH 4,51 ± 0,02 4,4 – 4,6 5 Hàm lượng dược chất (%) (TB ± SD, n=3) 5,73 ± 0,14 5,59 – 5,87
6 Nồng độ CFA sau khi phân tán thành hỗn dịch (μg/mL) (TB ± SD, n=3)
156,2 ± 19,8 Nhỏ hơn 250
7 Độ hòa tan (%) ĐHT sau 30 phút tại pH 7,0 đạt tiêu chuẩn USP 43, DĐVN V
Lớn hơn 60% sau 30 phút tại pH 7,0
45
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu đề ra thông qua thực hiện một số nội dung sau: 1) Về nghiên cứu tiền công thức:
+ Đã xây dựng và thẩm định phương pháp quang phổ hấp phụ tử ngoại để định lượng CFA trong mẫu nghiên cứu;
+ Đã đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu: tính chất, pH, nồng độ dược chất sau phân tán thành hỗn dịch, độ hịa tan và mơ hình động học;
+ Đã đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu CFA và chất mang SA: như tính thấm ướt SA, độ hòa tan của CFA, SA.
2) Về nghiên cứu ảnh hưởng của các thơng số thuộc quy trình bào chế đến một số chỉ tiêu chất lượng sản phẩm của kỹ thuật phun đơng tụ: kích thước vi hạt, hiệu suất. Quá trình bào chế vi hạt acid stearic không chứa dược chất bằng kỹ thuật phun đông tụ đều khơng xảy ra lỗi làm gián đoạn quy trình. Kết quả cho thấy áp suất 0,5 – 1 atm ảnh hưởng lớn đến kích thước vi hạt, áp suất càng cao thì kích thước vi hạt thu được càng nhỏ. Nhiệt độ của chất mang nóng chảy là biến ảnh hưởng lớn nhất đến hiệu suất.
3) Về bào chế được vi hạt CFA bằng kỹ thuật phun đông tụ:
+ Đã đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình và một số yếu tố thuộc cơng thức đến khả năng giải phóng dược chất từ vi hạt. Ứng dụng được kết quả ảnh hưởng của áp suất đến KTTP và hiệu suất của vi hạt acid stearic không chứa dược chất, từ đó bào chế mẫu vi hạt CT16 với thơng số kỹ thuật 80 °C/1 atm/100 vịng/phút và thành phần CFA : SA : PVP K30 : NaLS=1 : 6 : 0,08 : 0,04 đạt tương đương in vitro với chế phẩm đối chiếu Zinnat Suspension.
+ Đã đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt CFA như: tính chất, độ ẩm, KTTP, hàm lượng dược chất, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT.
4) Đã bào chế được bột pha hỗn dịch từ vi hạt CFA. Đã đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng của bột thu được: tính chất, độ ẩm, pH, độ trơn chảy, hàm lượng dược chất, nồng độ CFA sau khi phân tán, ĐHT. Bột pha hỗn dịch CT16’ có ĐHT tương đương in vitro với CPĐC, nồng độ dược chất sau phân tán thành hỗn dịch của mẫu bột CT16’ đã nhỏ hơn khá nhiều so với CPĐC (nhỏ hơn 3,7 lần). Uống thử hỗn dịch pha từ mẫu CT16’ cảm thấy có vị ngọt vừa phải và khơng nhận thấy vị đắng.
Kiến nghị
Để các kết quả của nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn nhiều hơn, nên tiếp tục tiến hành: 1. Tiếp tục nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế vi hạt và bột pha hỗn dịch. 2. Nghiên cứu độ ổn định và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm. 3. Nghiên cứu đánh giá cấu trúc lỗ xốp bằng các phần mềm phân tích hình ảnh và mơ hình hóa 3D như Amira, ImageJ pro.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ môn Bào chế (2022), Bào chế và sinh dược học tập 2, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr.174-175.
2. Bộ Y tế (2021), Thông tư quy định các thuốc phải thử tương đương sinh học và các
yêu cầu về hồ sơ nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký lưu hành thuốc.
3. Bộ Y Tế (2019), Hóa Dược II, Nhà Xuất Bản Y Học, tr.130.
4. Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, tr.238-240.
5. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.375-379. 6. Nguyễn Trung Hiếu (2002), Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để
điều chế viên nén Sắt (II) sulfat-Acid Folic, Luận văn thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà
Nội.
7. Đỗ Thị Hòa (2002), Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ để điều chế vi
nang vitamin B12, Luận văn thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
8. Mai Phương Quỳnh (2020), Nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho
cốm pha hỗn dịch uống, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
9. Hoàng Tùng (2015), Nghiên cứu bào chế vi hạt Azithromycin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
10. Albertini B. et al (2004), “Effect of Aerosil on the properties of lipid controlled release microparticles”, J Control Release, 100(2), pp.233-246.
11. Albertini B. et al (2009), “Polymer-lipid based mucoadhesive microspheres prepared by spray-congealing for the vaginal delivery of econazole nitrate”, Eur J Pharm Sci, 36, pp. 591-601.
12. Barron M.K. et al (2003), “Investigation of processing parameters of spray freezing into liquid to prepare polyethylene glycol polymeric particles for drug delivery”, AAPS
PharmSciTech, 4(2), pp.1-13.
13. Bilgic M. (2011), "Pharmaceutical formulation comprising cefuroxime axetil",
European Patent Office.
14. Commission European Pharmacopoeia (2019), European Pharmacopoeia 10.0,
15. Costa P., et al (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European
Journal of Pharmaceutical Sciences, 13, pp.123-133.
16. Deepak S. et al (2012), "Taste masking technologies: a novel approach for the improvement of organoleptic property of pharmaceutical active substance", Int Res J Pharm, 3(4), pp.108-116.
17. Di Sabatino M. et al (2012), “Spray congealed lipid microparticles with high protein loading: preparation and solid state characterisation”, Eur J Pharm Sci, 46(5), pp.346- 356.
18. Douroumis D. (2007), "Practical approaches of taste masking technologies in oral solid forms", Expert opinion on drug delivery, 4(4), pp.417-426.
19. Eldem T. et al (1991), “Polymorphic behavior of sprayed lipid micropellets and its evaluation by differential scanning calorimetry and scanning electron microscopy”,
Pharm Res, pp.178-184.
20. Fabre H. et al (1994), "Photoisomerization kinetics of cefuroxime axetil and related compounds", Journal of pharmaceutical sciences, 83(4), pp.553-558.
21. Felder C.B. (2003), “Ultrasonic atomization and subsequent polymer desolvation for peptide and protein microencapsulation into biodegradable polyesters”, J. Microencapsul, 20(5), pp.553–567.
22. Isaac et al (1994), Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc, New york, pp.480.
23. John P.M., Becker C.H. (1968), “Surfactant effects on spray-congealed formulations of sulfaethylthiadiazole—wax”, J Pharm Sci, 57(4), pp.584-589.
24. Leach W.T. et al (2005), “Encapsulation of protein nanoparticles into uniform-sized microspheres formed in a spinning oil film”, AAPS PharmSciTech, 6(4), pp.605–617. 25. Mackaplow M.B. et al (2006), “Rotary spray congealing of a suspension: effect of disk speed and dispersed particle properties”, J. Microencapsul, 23(7), pp.793–809. 26. Maschke A. et al (2007), “Development of a spray congealing process for the preparation of insulin-loaded lipid microparticles and characterization thereof”, Eur J Pharm Biopharm, 65, pp.175-187.
27. Nadia Passerini et al (2018), " Spray congealing: a versatile technology for advanced drug-delivery systems", Therapeutic delivery, 9(11), pp.833-845.
28. Passerini N. (2010), “Solid lipid microparticles produced by spray congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and mathematical modeling of the drug release”, J Pharm Sci, 99(2), pp.916-931.
29. Reithmeier H., Hermann J., Gopferich A. (2001), “Development and characterization of lipid microparticles as a drug carrier for somatostatin”, Int J Pharm, 218(1-2), pp.133-143.
30. Robson H. J. (1998), An investigation into the mechanisms of drug release from stearic acid coated cefuroxime axetil (SACA), University College London.
31. Robson H. J. et al (1999), "An investigation into the release of cefuroxime axetil from taste-masked stearic acid microspheres: Part 1: The influence of the dissolution medium on the drug release profile and the physical integrity of the microspheres",
International journal of pharmaceutics, 190(2), pp.183-192.
32. Rodriguez L. (1999), “Description and preliminary evaluation of a new ultrasonic atomizer for spray-congealing processes”, Int. J. Pharm, 183, pp.133-143.
33. Rowe R. C. et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales- Pharmaceutical Press, pp.762.
34. Santos J.C.O. et al (2005), “Effect of heating and cooling on rheological parameters of edible vegetable oils”, J Food Eng, 67(4), pp.401-405.
35. Shelke S. et al (2009), "Development and validation of UV spectrophotometric method of Cefuroxime Axetil in bulk and pharmaceutical formulation", Asian. J. Research Chem, 2(2), pp.222-224.
36. Sohi H. et al (2004), "Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: recent developments and approaches", Drug development and industrial pharmacy, 30(5), pp. 429-448.
37. The United States Pharmacopeial Convention (2020), The United States Pharmacopoeia 43, pp.3311.
38. Weifeng Zu et al (2019), “Optimization of taste-masking on ibuprofen microspheres with selected structure features”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp.174-