Các hệ số của phương trình hồi quy Phương trình P1 P2 B0 23,4143* 77,7679* B1 -6,5533* -8,1022* B2 -14,5146* -15,7558* B3 -2,5174* -1,5926 B11 3,5046* 1,0837 B22 7,5324* 0,8468 B33 0,4910 0,8792 B12 4,2750* -5,3125* B13 1,3750 2,2375 B23 1,5500 -2,9875
Chú thích: (*): các hệ số có ý nghĩa thống kê (p < 0,05); B0 là hằng số; Bij là hệ số của biến Xi.Yj.
Các phương trình hồi quy tìm được tương ứng như sau (chỉ thể hiện các hệ số có ý nghĩa thống kê):
P1: Y1= 23,4143 – 6,5533.X1 – 14,5146.X2 – 2,5174.X3 + 3,5046.X12 + 7,5324. X22 + 4,2750.X1.X2
P2: Y2= 77,7679 – 8,1022.X1 -15,7558.X2 – 5,3125.X1.X2
Nhận xét: Biến Y1 tương ứng với ĐHT của DTZ tại thời điểm 30 phút chịu ảnh hưởng có ý nghĩa bởi cả 3 biến X1 (độ nhớt hỗn hợp HPMC), X2 (lượng hỗn hợp HPMC), X3 (lượng PVP). Biến Y2 (ĐHT tại thời điểm 180 phút) bị ảnh hưởng bởi biến X1 và X2 và gần như khơng bị ảnh hưởng bởi biến X3.
Ngồi ra, sự biến đổi của các biến đầu ra theo biến đầu vào còn được thể hiện qua các đường đồng mức hình 3.5 và hình 3.6.
Hình 3.5. Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ giữa biến đầu ra Y1 (độ hòa tan tại thời điểm 30 phút) và các biến đầu vào
31
Hình 3.6. Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ giữa biến đầu ra Y2 (độ hòa tan tại thời điểm 180 phút) và các biến đầu vào
Nhận xét về ảnh hưởng của các biến đầu vào lên Y1, Y2 (độ hòa tan của viên nén DTZ trong môi trường NTK ở thời điểm 30 phút và 180 phút):
X1 (độ nhớt hỗn hợp HPMC): Hình 3.5 và 3.6 cho thấy độ nhớt hỗn hợp HPMC
nhìn chung đều có ảnh hưởng nghịch biến đến Y1 và Y2. Khi cố định X2 ở cả mức thấp và mức cao, sự tăng độ nhớt của hỗn hợp HPMC làm giảm ĐHT của viên nén DTZ ở thời điểm 30 phút và 180 phút một cách rõ ràng. Điều này phù hợp với dự kiến ban đầu là khi tổng lượng HPMC không đổi mà tăng độ nhớt hỗn hợp polyme, dẫn đến HPMC khi hút nước sẽ trương nở mạnh hơn, tạo lớp gel càng dày và đặc hơn, dẫn đến giảm ĐHT dược chất.
X2 (tổng lượng HPMC): Tổng lượng hỗn hợp HPMC có xu hướng ảnh hưởng
nghịch biến đến ĐHT của viên nén DTZ ở cả 2 thời điểm. Khi tăng lượng HPMC, dù cho ở mức độ nhớt nào của hỗn hợp HPMC thì ĐHT tại các thời điểm ln giảm. Lý do có thể HPMC hút nước, tạo lớp gel, khi lượng HPMC tăng khiến lớp gel dày và bền hơn, làm giảm lượng nước thấm vào bên trong, đồng thời làm giảm lượng dược chất được hịa tan khuếch tán ra ngồi.
X3 (lượng PVP K30): Lượng PVP K30 ảnh hưởng nghịch biến đến Y1 khi tổng
lượng HPMC ở mức thấp nhưng khơng có xu hướng ảnh hưởng rõ ràng khi tổng lượng HPMC ở mức cao. Nguyên nhân có thể do PVP K30 cũng là một polyme thân nước, dùng làm tá dược dính sẽ làm tăng độ chắc của hạt và có thể góp phần KSGP dược chất, giảm ĐHT của viên nén DTZ, đặc biệt khi lượng HPMC thấp. Cịn khi lượng HPMC lớn, có nghĩa là PVP K30 chiếm tỷ lệ nhỏ trong thành phần polyme, nên ảnh hưởng của nó là khơng rõ ràng. Biến X3 khơng có ảnh hưởng rõ ràng đến biến Y2 (ĐHT tại thời
32
điểm 180 phút), có thể do lúc này dược chất trong viên nén đã giải phóng nhiều nên ảnh hưởng của lượng PVP K30 đến Y2 khơng cịn được thể hiện rõ.
3.2.3.3. Không gian thiết kế
Sử dụng phần mềm MODDE 12.0 tìm được vùng thiết kế (hình 3.7). Như vậy ngồi cơng thức cơ bản cịn có một vùng thiết kế cơng thức cho kết quả độ hịa tan tại các thời điểm đạt yêu cầu.
Hình 3.7. Khơng gian thiết kế viên nén diltiazem hydroclorid 60 mg dạng cốt thân nước
Với mục tiêu độ hòa tan của DTZ tại các thời điểm được trình bày trong bảng 2.5. Tiến hành tối ưu hóa, điểm tối ưu “optimizer setpoint R” trong vùng thiết kế tương ứng với lượng HPMC là 75,02 mg, độ nhớt hỗn hợp HPMC là 71,10 mPa.s và lượng PVP K30 là 16,68 mg là điểm vững nhất, tỷ lệ thất bại là 7,4%, ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khách quan nhất. Do vậy chọn công thức R làm công thức tối ưu cuối cùng (CTR).
3.2.3.4. Bào chế và đánh giá công thức tối ưu (CTR)
Thành phần trong công thức: diltiazem hydroclorid: 60,00 mg; lactose monohydrat: 161,63 mg; HPMC K4M: 15,94 mg; HPMC E15 LV: 59,08 mg; PVP K30: 16,68 mg; ethanol 70% vừa đủ (mL); magnesi stearat: 6,67 mg.
Tiến hành bào chế 3 mẻ theo phương pháp ở mục 2.3.1.1, mỗi mẻ 50 viên. Tiến hành đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.3.2 và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.3.3. Các kết quả thu được được trình bày trong bảng 3.13 và bảng 3.14.
33