1.9.2.1. Đại cương về Prostaglandin
Năm 1930, Kurzrok và Lieb (hai nhà phụ khoa người Mỹ) thấy tinh dịch người gõy co thắt cơ tử cung. Năm 1933, Goldblatt (Anh), và Von Euler (Thuỵ Điển, 1935) phõn lập được PG từ tinh dịch và cho rằng PG là do tuyến tiền liệt tiết ra nờn đặt tờn là Prostaglandin. Sau này người ta ghi nhận PG cũn được sinh tổng hợp từ nhiều loại tế bào của cơ thể như: tử cung, mống mắt, tuyến ức, tụy, thận... và khẳng định PG là hormon tại chỗ hay cũn gọi là hormon của mụ.
1.9.2.2. Cấu trỳc húa học
Acid arachidonic, chất tiền thõn của PG cú 20 nguyờn tử C gồm 1 vũng 5 cạnh và 2 chuỗi nhỏnh và theo cấu trỳc của vũng 5 cạnh, chia cỏc PG thành cỏc nhúm đặt tờn theo chữ cỏi PGA, PGB... Trong mỗi nhúm, cỏc PG lại được phõn biệt bằng cỏc số viết sau chữ cỏi. Số đú chỉ số đường nối đụi của chuỗi bờn như PGA1, PGE2...
Loại 1 cú đường nối đụi ở giữa C13 - C14.
Loại 2 cú đường nối đụi ở giữa C13 – C14 và C5 – C6.
Loại 3 cú đường nối đụi ở giữa C13 – C14, C5- C6 và C17 – C18. Tất cả cỏc PG đều cú nhúm OH ở C15, dưới mặt phẳng của phõn tử. Nếu chuỗi cú mang COOH ở dưới mặt phẳng thỡ được qui ước gọi là PGα (như PGF2α), ngược lại là β. Trong tự nhiờn khụng thấy PGβ.
Hỡnh 1.5. Acid arachidonic [64].
MSP là chất tổng hợp tương tự PGEI.
Tờn húa học: methy/(13E) - 11,l6thyđroxy - 16methyl - 9 oxoprost -13enoate. Cụng thức hoỏ học: C22H38O5 [64], [65].
Trọng lượng phõn tử: 382,5 Dalton (glmol).
Hỡnh 1.6. Cấu trỳc húa học của Misoprostol [64], [65].
1.9.2.3. Sinh tổng hợp và cỏc PG
Prostaglandin được sinh tổng hợp tại màng tế bào, nơi cú nhiều phospholipid dưới tỏc dụng của phospholipase A2, của màng tế bào sẽ giải phúng ra acid bộo khụng bóo hoà, chứa 20 nguyờn tử C là acid arachidonic. Acid arachidonic khi được giải phúng ra sẽ là cơ chất cho nhiều enzym để tạo ra cỏc chất chuyển hoỏ khỏc nhau trong đú cú PG.
1.9.2.4. Dược động học
MSP hấp thu rất nhanh sau khi uống, tỷ lệ hấp thu trung bỡnh là 88%, sau đú trải qua quỏ trỡnh khử ester húa rất nhanh tạo thành dạng acid tự do là
10
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 CH3 9 8 7
chất cú hoạt tớnh lõm sàng và khỏc với hợp chất mẹ ở đặc điểm cú thể tỡm thấy trong huyết tương [29].
MSP dạng acid là dạng cú hoạt tớnh chủ yếu của thuốc. Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30 phỳt sau khi uống và kộo dài ớt nhất 3 giờ, hoặc 1 - 2 giờ sau khi đặt õm đạo. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, thải trừ hầu hết sau 24 giờ. Thời gian bỏn hủy là 20 - 40 phỳt.
Thời gian hấp thu và thải trừ của MSP khỏc nhau phụ thuộc vào đường dựng. Cú thể dựng đường uống, ngậm cạnh mỏ, ngậm dưới lưỡi, đặt õm đạo, hoặc đặt vào trực tràng.
Dựng thuốc đường ÂĐ thỡ nồng độ đỉnh trong huyết thanh và nồng độ trung bỡnh trong huyết thanh thường thấp hơn đường uống nhưng thời gian tỏc dụng lại dài hơn, cỏc tỏc dụng khụng mong muốn trờn hệ tiờu húa giảm hơn.
Năm 2002, một nghiờn cứu về MSP dựng đường ÂĐ được Wong KS thực hiện tại Hồng Kụng với liệu 400 mcg. Kết quả cho thấy nồng độ của MSP acid đạt đỉnh từ 60- 120 phỳt [28]. Kết quả này phự hợp với nghiờn cứu của Bydgeman M cụng bố năm 2000 về dược động học của thuốc khi so sỏnh giữa đường uống và đường đặt ÂĐ [66].
Khi sử dụng đường uống cho phỏ thai 3 thỏng giữa Jain JK (1999) ghi nhận đỉnh huyết thanh của MSP acid đạt được sau khoảng 30 phỳt và thời gian bỏn hủy là 20 - 40 phỳt. Tỏc giả cho rằng đõy là một thuốc cú khả năng dung nạp rất tốt. Dickinson JE (2003) cũng ghi nhận MSP được hấp thu tốt khi dựng đường uống, cú đỉnh huyết thanh cao và sớm hơn so với dựng đường ÂĐ [67].
Một nghiờn cứu khỏc về dược động học là do nồng độ trong mỏu của MSP theo cỏc đường dựng khỏc nhau được Tang OS (Hongkong) thực hiện năm 2004. Tỏc giả sử dụng liều duy nhất 400mcg MSP theo bốn
đường: uống, ngậm dưới lưỡi, đặt ÂĐ và đặt ÂĐ cựng với nước. Kết quả nồng độ huyết thanh đạt cao nhất và sớm nhất khi sử dụng đường dưới lưỡi, tiếp theo là đường uống và đều sớm hơn cú ý nghĩa thống kờ so với hai nhúm dựng đường ÂĐ tỏc dụng sinh học kộo dài trong 360 phỳt của hai nhúm ngậm dưới lưỡi và đặt ÂĐ cú ngõm nước là như nhau và đều cao hơn cú ý nghĩa so với hai nhúm cũn lại [68].
1.9.2.5. Dạng trỡnh bày
Biệt dược: cytotec (Hoa Kỳ), Alsoben (Hàn Quốc), Misoprostol (Việt Nam) Trỡnh bày: viờn nộn 200 mcg.
Hỡnh 1.7. Thuốc Misoprostol & biệt dược [63], [64].
Tỏc dụng:
- Điều trị và phũng ngừa viờm loột dạ dày - tỏ tràng.
- Làm mềm và mở CTC của MSP trước khi làm thủ thuật như nong, nạo soi buồng TC.
- Gõy sẩy thai: MSP cú tỏc dụng gõy sẩy thai ở cỏc tuổi thai khỏc nhau. - Dự phũng và điều trị chảy mỏu sau đẻ.
- Làm chớn muồi CTC, gõy chuyển dạ được ỏp dụng trong cỏc trường hợp thai quỏ ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, vỡ ối non . . .
Thời kỳ mang thai: vấn đề gõy dị dạng thai của MSP đó được ghi nhận. Khả năng gõy độc và gõy dị dạng cú thể do tỏc dụng co cơ TC gõy thiếu mỏu cho thai nhi [64].
Thời kỳ cho con bỳ: MSP khụng được bài tiết vào sữa mẹ vỡ thuốc chuyển húa nhanh trong cơ thể. Tuy nhiờn, khụng biết chất chuyển húa cú hoạt tớnh (MSP acid) cú vào sữa hay khụng, do đú khụng được dựng MSP cho người mẹ cho con bỳ vỡ MSP acid gõy tiờu chảy ở trẻ nhỏ.
Chưa xỏc định được sự an toàn và hiệu lực của MSP ở trẻ em dưới 18 tuổi, liều độc của thuốc chưa được xỏc định trờn người. Những triệu chứng quỏ liều do dựng thuốc là: khú thở, co giật, nhịp tim nhanh và hạ huyết ỏp. Tỏc dụng khụng mong muốn trờn [57].
Thần kinh trung ương: nhức đầu.
Tiờu húa: buồn nụn, nụn, tiờu chảy, đau bụng, đầy hơi, khú tiờu. Sinh dục - tiết niệu: co thắt TC, chảy mỏu ÂĐ.
Cỏc tỏc dụng phụ khỏc: sốt, rột run, mẩn ngứa. . .
Tuy nhiờn cỏc tỏc dụng khụng mong muốn này thường nhẹ và đỏp ứng với cỏc thuốc điều trị thụng thường [69]. So với cỏc PG khỏc thỡ MSP ớt tỏc dụng lờn hệ tim mạch, hệ hụ hấp nờn cú thể dựng cho cỏc bệnh nhõn tăng huyết ỏp và hen. Cỏc tỏc dụng khụng mong muốn thường mất đi sau khi ngừng thuốc 24 giờ.
1.9.2.7. Liều lượng và cỏch dựng
Trong lĩnh vực sản phụ khoa, với cỏc mục đớch khỏc nhau, MSP được sử dụng với những liều lượng rất khỏc nhau, liều dựng thay đổi trong khoảng từ 50 mcg (để gõy chuyển dạ) tới 200 - 300 mcg (làm chớn muồi CTC), cú thể tổng liều 2400 mcg để gõy sẩy thai.
Đối với phỏ thai bằng thuốc, hiệu quả gõy sẩy thai của MSP khỏc nhau tựy thuộc vào đường dựng, liều lượng thuốc và tuổi thai.
Cú nhiều đường dựng MSP khỏc nhau: uống, đặt õm đạo, ngậm dưới lưỡi, ngậm cạnh mỏ. Liều lượng và khoảng cỏch dựng thuốc cũng cú nhiều phỏc đồ khỏc nhau.
Trước đõy là một số phỏc đồ đó được cỏc tỏc giả trong và ngoài nước nghiờn cứu ỏp dụng trong phỏ thai 3 thỏng giữa.
400 mcg MSP uống hoặc đặt õm đạo, sau đú 200 mcg MSP uống 4giờ/lần trong 32 giờ (Gilbert, 2001).
- 400 mcg MSP đặt ÂĐ mỗi 4 giờ (Bebbington, 2002). - 400 mcg MSP uống mỗi 4 giờ (Ramin, 2002).
- 400 mcg MSP uống hoặc đặt ÂĐ mỗi 6 giờ trong 48 giờ (Dickinson, 2003). - 800 mcg MSP đặt õm đạo, sau đú 400 mcg MSP uống hoặc đặt ÂĐ mỗi 8 giờ (Feldman, 2003).
- 600 mcg MSP đặt õm đạo, sau đú 400mcg MSP đặt ÂĐ mỗi 4 giờ, tối đa 5 liều (Ramsey, 2004).
- 200 mcg MSP đặt ÂĐ mỗi 12 giờ, hoặc 400 mcg MSP đặt ÂĐ mỗi 6 đến 1 giờ đến khi tống xuất thai (Edwards, 2005).
- 200 mcg MSP đặt ÂĐ mỗi 6 giờ đến khi tống xuất thai (Ngụ Văn Tài 1999; Bunxu Inthapatha, 2006; Nguyễn Huy Bạo, 2009.