Trong hai thập kỷ qua, một số tiến bộ trong lĩnh vực tiền lâm sàng đã đƣợc ứng dụng để tìm hiểu những khía cạnh sinh học phân tử của ung thƣ da ác tính. Các nghiên cứu đã dẫn đến việc xác định các gen giả định có tính nhạy cảm với u ác tính
nhƣ p16 (đóng vai trị cảm ứng đối với sự lão hóa của melanocytes), p14ARF (một trong nhiều gen có vai trị ức chế tế bào ung thƣ)… Tuy nhiên, các gen phổ biến chỉ đƣợc bắt gặp với tỷ lệ 5 – 10% trong các trƣờng hợp melanoma. Vì vậy, cơ chế bệnh sinh của melanoma cịn có sự tham gia của nhiều phân tử khác nhau, trong các cơ chế phức tạp khác nhau. Mặc dù ánh nắng mặt trời đƣợc cho là đóng một vai trò quan trọng trong di truyền học melanoma, các biến đổi cấp độ phân tử dẫn đến sự phát triển của melanoma gần đây mới đƣợc quan tâm. Đã có rất nhiều nghiên cứu đã đƣợc cơng bố mơ tả cơ chế phân tử của sự phát triển melanoma, tiến triển và khả năng đáp ứng các liệu pháp điều trị thơng thƣờng. Có thể kể đến một số con đƣờng chuyển hóa cổ điển mà sự thay đổi của chúng có liên quan đến melanoma nhƣ con đƣờng chuyển hóa thụ thể tyrosyne kinase (TKR), con đƣờng chuyển hóa PI3K / Akt / PTEN / mTOR, con đƣờng chuyển hóa Ras / Raf / MEK / ERK, các đƣờng chuyển hóa quy định chu kỳ của tế bào (Rb / p53 / p16INKA / p14ARF / HDM2) [12,13,16,17,28], hay các con đƣờng chuyển hóa lập trình cho quá trình chết tự nhiên của tế bào FAS, TRAILR, TNFR [28, 33,37,44].
AKT (protein kinase B, PKB), một serine/threonine, là yếu tố chủ chốt đối với sự sống của tế bào và có sự tham gia rõ rệt trong sự phát triển của một số khối u ác tính ở ngƣời, bao gồm cả melanoma. Hoạt động AKT tăng lên xuất hiện ở một số khối u ác tính bắt đầu di căn. Trong ba đồng dạng đƣợc biết đến của AKT bao gồm Akt1 / PKB alpha, Akt2 / PKB beta, và Akt3 / PKB gamma, AKT3 là đồng dạng xuất hiện thƣờng xuyên ở melanoma [55]. Ức chế con đƣờng chuyển hóa AKT có thể gây chết chọn lọc các tế bào ác tính đang có biểu hiện kích hoạt AKT [34,55]. Khởi nguồn của con đƣờng chuyển hóa AKT là kích hoạt PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase) nhƣ là kết quả của sự hoạt hóa phụ thuộc phối tử của các thụ thể khác nhau nhƣ thụ thể kinase tyrosine (TKR), các thụ thể bắt cặp protein G (GPCR – G Protein–Coupled Receptor). Điều này xảy ra hoặc trực tiếp (các tiểu đơn vị quy định PI3K / P85 nhận một dƣ lƣợng tyrosine đƣợc phosphoryl hóa trên các thụ thể kích hoạt thơng qua vùng SH2 của nó [Src tƣơng đồng 2]) hoặc gián tiếp (các PI3K / tiểu đơn vị xúc tác p110 đƣợc kích hoạt bởi RAS (sau khi kích hoạt thụ thể phụ thuộc RAS). Kích hoạt thụ thể độc lập cũng có thể xảy ra, nhƣ trong các khối u (bao
gồm melanoma) thể hiện trong các dạng cấu thành nên RAS. Mặc dù khơng có đột biến hoạt hóa hoặc khuyếch đại gen Akt đã đƣợc tìm thấy trong khối u ác tính, nhƣng việc biểu hiện quá mức của các protein cấu trúc Akt3 đã đƣợc ghi nhận [56]. Một cơ chế nổi bật hàng đầu để kích hoạt Akt trong khối u ác tính xảy ra nhƣ là kết quả của việc giảm hoạt động PTEN (phosphatase và tensin homolog). PTEN là một phosphatase điều chỉnh Akt, chức năng chính của nó là chuyển đổi của PIP3 (phosphatidyl inositol tris-phosphate) thành PIP2 [56].
Một báo cáo gần đây của Palomero và cộng sự cơng bố trên tạp chí Nature Medicine xác định việc mất PTEN là một yếu tố quan trọng dẫn đến việc chống lại sự ức chế con đƣờng tín hiệu NOTCH (hệ thống tín hiệu bảo tồn tế bào hiện diện trong hầu hết các sinh vật đa bào), gây ra việc chuyển giao "yếu tố ung thƣ di truyền" từ NOTCH đến đƣờng chuyển hóa PI3K / AKT (hình 1.8, hình 1.9). Đƣờng truyền tín hiệu NOTCH đƣợc kích họa một cách bất thƣờng trong một loạt các bệnh ung thƣ, bao gồm melanoma [55], và truyền tín hiệu u cầu duy trì kiểu hình biến đổi của các tế bào ung thƣ [30,44,48]. Tín hiệu NOTCH góp phần ngăn chặn quá trình chết chọn lọc, tuy nhiên hoạt động cụ thể diễn ra nhƣ thế nào vẫn là một câu hỏi lớn. Một nghiên cứu của Kenji Matsuno và cộng sự công bố năm 2002 xác định gen Deltex Drosophilia tham gia điều chỉnh tín hiệu NOTCH một cách tích cực và sản phẩm của chúng tƣơng tác với tín hiệu NOTCH nội bào thông qua vùng N- terminal. Gen Deltex cịn có hai chức năng khác mà tác giả cho rằng có lẽ có liên quan đến sự tƣơng tác protein-protein: một đầu giàu proline gắn với vùng SH3, và một đầu RING H2. Tác giả cũng khẳng định gen Deltex có một vai trị quyết định trong việc hoạt hóa các thụ thể NOTCH [30].
Hình 1.8. Notch hỗ trợ chuyển đổi ác tính bằng nhiều cách. NOTCH phát tín
hiệu Myc – Myc upregulation (c-Myc là một gen điều hòa cho một yếu tố phiên mã. Protein được mã hóa bởi gen này là một loại phosphoprotein thuộc nhân và có đa chức năng, nó đóng vai trị quan trọng trong chu ký phát triển của tế bào, trong q trình chết tự nhiên và biệt hóa tế bào), trong q trình phát triển tế bào gốc (normal stem cell) ở lớp thượng bì bình thường (normal epithelium) hoặc kích hoạt đường chuyển hóa PKB / Akt – PKB/Akt activation, hỗ trợ chuyển đổi ác tính (duy trì các tổn thương tiền ung thư – prenoplastic lesion) bằng cách tăng tín hiệu kích thích chuyển đổi (increase in proliferation) , ngăn chặn quá trình chết chọn lọc (block apoptosis), tăng chuyển tiếp biểu mơ-trung mơ (EMT) và sự hình thành mạch [30]. Từ tế bào gốc bình thường (normal stem cell), biến đổi thành các tế bào tiền ung thư (progenitor cell – tế bào tổ tiên của quá trình ung thư, phát triển tiếp thành tế bào mầm ung thư (cancer stem cell) và phát triển thành các tế bào ung thư (cancer cells).