2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu
Qua phân tích các phương pháp tổng hợp imatinib mesylate trên thế giới chúng tôi thấy: Phương pháp của Wang và cộng sự đáp ứng được các yêu cầu môi trường và hiệu suất toàn phần của qui trình (khoảng 40% tính theo 3-acetyl pyridine). Hơn nữa, các sản phẩm phụ của các bước đều có thể kiểm sốt được. Vì vậy phương pháp của Wang và cộng sự được chúng tôi sử dụng nghiên cứu tổng hợp imatinib mesylate. Các bước tổng hợp liên quan đến các phản ứng cộng loại lưỡng phân tử tạo vòng pyridinepyrimidine, phản ứng Ullmann tạo liên kết C-N, phản ứng khử nhóm nitro thơm thành amine, phản ứng acyl hóa amine và phản ứng amine hóa alkylhalide.
2.1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ
2.1.1.1. Phƣơng pháp tổng hợp vòng dị tố pyrimidine
Con đường chung nhất và được áp dụng rộng rãi nhất để tổng hợp vòng dị tố pyrimidine là dựa vào sự kết hợp của các tác nhân chứa khung N-C-N với tác nhân chứa các đơn vị C-C-C. Phương pháp tổng hợp dị tố này được gọi là 2 ái nhân cộng với 2 ái electron (double nucleophile plus double electrophile), trong đó, cả 2 nguyên tử nitơ của tác nhân N-C-N hành xử như nucleophile còn tác nhân C-C-C hành xử như electrophile. Thông thường các tác nhân urea, thiourea và guanidine được sử dụng như tác nhân N-C-N còn những dẫn xuất ketone hay axit α, β-không no được sử dụng như tác nhân C-C-C ( Hình 4.4).
2.1.1.1. Phản ứng Ullmann
Phản ứng Ullmann cổ điển là phản ứng thế nucleophile vòng thơm qua trung gian Cu, là phản ứng kết hợp arylhalide với Cu hình thành biaryl. Phản ứng Ullmann cổ điển đã được phát triển cho việc hình thành các liên kết aryl amine (C- N), aryl ete ( C-O), hoặc aryl thio ete C-S) được gọi là phản ứng ngưng tụ Ullmann, phản ứng xảy ra ở điều kiện nhiệt độ cao và thời gian phản ứng kéo dài.
Phản ứng Ullmanncổ điển đã phát triển thành phản ứng “Ullmann –type” với việc thay xúc tác Cu bằng xúc tác Pd hoặc thêm các ligand để tăng độ hòa tan của xúc tác Cu, phản ứng xảy ra ở điều kiện êm dịu hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn.
Phản ứng khử hợp chất nitro thơm về amine thơm
Ar-NO2 Ar-NH2
Phản ứng acyl hóa amine thơm
ArNH2 + RCOCl RCONHAr
Phản ứng amine hóa alkylhalide
R1CH2Cl + R2NH R1NR2