Contesso và CS (1987) [104] 17 37 46 Elston và CS (1993) [105] 19 34 47 Abu-Farsakh (1995) [106] 5,5 42,2 52,3 Tạ Văn Tờ (2004) [103] 12,2 71,4 16,4 Nguyễn Thế Thu (2008) [107] 5,8 76,3 17,4 Hứa Chí Minh (2008) [108] 23,8 64,1 12,1 Tạ Xuân Sơn (2009) [109] 13,8 76,7 9,5 Chúng tôi 7,1 79,6 13,3 Thụ thể nội tiết
Các thụ thể estrogen và progesteron (ER và PR) là những dấu ấn hóa
mô miễn dịch quan trọng nhất trong UTV. Xét nghiệm các thụ thể này nhằm
mục đích quyết định điều trị bổ trợ như thế nào cho bệnh nhân. Hiện nay,
phần lớn các UTV đều được điều trị bổ trợ sau phẫu thuật trong đó điều trị nội
tiết đóng một vai trò quan trọng. Từ khi kỹ thuật định lượng ER và PR được
chuẩn hoá, người ta đj chứng minh được đáp ứng lâm sàng với điều trị nội
tiết liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết. Nhuộm hóa mô miễn dịch để phát
hiện ER và PR đj trở thành xét nghiệm thường quy của rất nhiều phòng xét
nghiệm trên thế giới và ở Việt Nam. Nghiên cứu của Allred (1998) cho thấy bệnh
nhân có ER dương tính đáp ứng với điều trị nội tiết khoảng 70% trong khi đó 85%
bệnh nhân có ER âm tính không đáp ứng với điều trị nội tiết [110]. Bằng phương
pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, người ta có thể xác định được những UTV phụ
Một câu hỏi đ−ợc đặt ra là sau hoá trị, độ mô học và tình trạng các thụ thể có thay đổi không? Các nghiên cứu mô bệnh học thấy không có sự khác biệt về độ mô học, tình trạng thụ thể ER, PR tr−ớc và sau hóa trị [112].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, xét nghiệm thụ thể nội tiết đ−ợc làm trên
126 bệnh nhân, với 70 bệnh nhân (55,6%) có ER d−ơng tính, và 60 bệnh nhân
(47,6%) có PR d−ơng tính. Nghiên cứu của Kuerer và CS (1999) trên 372
bệnh nhân UTV được hóa trị tiền phẫu cũng có 23% trường hợp không xếp độ
mô học và 37% số bệnh nhân không đánh giá được tình trạng ER [9]. Kết quả
của chúng tôi t−ơng đ−ơng với các nghiên cứu khác trên các bệnh nhân UTV ở Việt Nam (Bảng 4.2). Bảng 4.2. ER và PR theo các tác giả Tác giả ER d−ơng tính (%) PR d−ơng tính (%) Nguyễn Đăng Đức (1998) [100] 67,4 60,4 Lê Đình Roanh (2001) [113] 60,7 61,7 Tạ Văn Tờ (2004) [103] 59,1 51,4 Nguyễn Thanh Hà (2004) [98] 52,5 47,5 Nguyễn Văn Định (2010) [114] 55,7 63,1 Chúng tôi 55,6 47,6 Tình trạng HER2
Do chỉ làm đ−ợc xét nghiệm hoá mô miễn dịch, tỷ lệ HER2 d−ơng tính trong nghiên cứu của chúng tôi 45,2%. Nếu đánh giá thêm bằng xét nghiệm lai tại chỗ huỳnh quang cho các tr−ờng hợp HER2 (++) trên hoá mô miễn dịch, có lẽ tỷ lệ này sẽ thay đổi.
Nghiên cứu của Von Minckwitz và CS (2012) phân tích tổng hợp 6377 bệnh nhân UTV đ−ợc hóa trị bổ trợ tr−ớc mổ phác đồ antharcycline –taxane cũng không có thông tin về HER2 ở 31,2% số bệnh nhân [115].
Hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân UTV ở mọi giai đoạn đều có tỷ lệ HER2 d−ơng tính 20-30%. Tỷ lệ này ở nghiên cứu trong n−ớc của Tạ Văn Tờ (2004) là 35,1% [103]. Các bệnh nhân Việt Nam th−ờng đến bệnh viện ở giai đoạn khá trễ và đặc biệt trong nghiên cứu của chúng tôi gồm các bệnh nhân giai đoạn III. Slamon và CS (1987) cho rằng HER2 d−ơng tính cao ở những bệnh nhân giai đoạn muộn, tăng lên theo tiến triển của u [116]. Có lẽ đây là cơ sở giải thích về tỷ lệ HER2 tăng cao. Nhiều nghiên cứu chỉ ra HER2 d−ơng tính liên quan đến thời gian phát triển nhanh của bệnh. Các bệnh nhân khi đ−ợc phát hiện đj ở giai đoạn muộn là do tốc độ phát triển của bệnh rất nhanh.
Thể bệnh học theo phân loại mới
Ung thư vú là một bệnh không đồng nhất cao, bao gồm nhiều đơn vị
bệnh khác nhau về biểu hiện lâm sàng, sinh học, đáp ứng với điều trị và tiên
lượng bệnh. Những phân tích phân tử hiện nay đj chứng minh rằng những
UTV ER dương tính và âm tính là những bệnh khác nhau về cơ bản không
những về những đặc điểm của sản phẩm phiên mj mà còn ở những đặc điểm
bệnh học- lâm sàng cũng như đáp ứng với điều trị. Ngay trong các nhóm u ER
d−ơng tính và ER âm tính cũng có sự không đồng nhất và các u khác nhau
cũng có những đặc điểm khác nhau về bất thường di truyền và di truyền biểu
sinh (epigenetic).
Phân tích cụm theo trật tự của UTV xâm nhập sử dụng một danh sách gen nội sinh, ng−ời ta đj phát hiện sự tồn tại của bốn typ “nội sinh”: (1) thể lòng ống (luminal), có đặc điểm bởi sự bộc lộ ER và các gen liên quan với đ−ờng ER, (2) thể HER2 có đặc điểm là sự bộc lộ quá mức và khuếch đại gen HER2 trên nhiễm sắc thể 17q12, (3) thể giống đáy không bộc lộ thụ thể nội
tiết và HER2, trong khi bộc lộ những gen đ−ợc tìm thấy một cách bình th−ờng trong khoang đáy/cơ biểu mô của vú bình th−ờng và (4) thể giống vú bình th−ờng, có đặc điểm bộc lộ giống nh− sự bộc lộ đ−ợc tìm thấy trong mô vú và mô mỡ bình th−ờng [117]. Sau đó một ph−ơng pháp nghiên cứu t−ơng tự đ−ợc áp dụng cho những nhóm lớn bệnh nhân UTV đj phát hiện là các u lòng ống/ER (+) có thể đ−ợc phân chia ít nhất thành hai thể là lòng ống A và lòng ống B [118]. Những nghiên cứu bổ sung đj chứng minh rằng những khác biệt giữa những ung th− lòng ống A và lòng ống B tr−ớc hết liên quan với mức độ bộc lộ của các gen liên quan với sự tăng sinh [119].
Các xét nghiệm về sinh học phân tử không phải luôn thực hiện đ−ợc trong quá trình thực hành lâm sàng hàng ngày bởi tính phức tạp cũng nh− chi phí tốn kém. Ng−ời ta đj tìm thấy sự t−ơng đồng giữa các đặc điểm của sinh học phân tử với hoá mô miễn dịch. Vì vậy, hiện nay phân loại thể bệnh học có thể dựa vào các thông tin trên hoá mô miễn dịch và lai tại chỗ huỳnh quang khi cần. Do chỉ có thông tin đầy đủ về tình trạng ER, PR, HER2 ở 79 bệnh nhân nên chúng tôi mới chỉ tạm thống kê các thể mô bệnh học theo phân loại mới. Thể HER2 (+) chiếm tỷ lệ cao nhất (31,6%), tiếp đến thể lòng ống A (29,1%). Thể lòng ống B/HER2 (+) và ba âm tính đều chiếm 19%. Chỉ có 1 tr−ờng hợp đ−ợc xác định là thể lòng ống B/HER2 (-).
4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ AP
4.2.1. Đáp ứng lâm sàng
Ban đầu, ng−ời ta lo lắng liệu hóa trị tr−ớc có làm chậm trễ phẫu thuật và nếu bệnh tiến triển, khối u lớn hơn, lan rộng hơn, thậm chí di căn xa khi hóa trị sẽ làm phẫu thuật khó khăn hơn hoặc không thể phẫu thuật? Các nghiên cứu từ những năm 1980 đj trả lời các câu hỏi này. Khoảng 80% bệnh nhân khối u thu nhỏ đáng kể sau hóa trị và chỉ có 2%-3% tr−ờng hợp bệnh tiến triển [35],[47].
Đánh giá đáp ứng bằng lâm sàng là cách đơn giản, thực thi đ−ợc ở tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu. Các nghiên cứu thực hiện ở các n−ớc phát triển cũng đánh giá đáp ứng đối với UTV tiến triển tại chỗ bằng lâm sàng là chủ yếu [48].
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc (RECIST) sử dụng tổng ĐKLN của các tổn th−ơng khác với tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng của Tổ chức Y tế thế giới tr−ớc đây sử dụng tổng các tích của hai đ−ờng kính (ĐKLN của tổn th−ơng nhân với đ−ờng kính vuông góc với đ−ờng kính này). Ph−ơng pháp mới cho thấy tính đơn giản, dễ thực hiện, đj đ−ợc các nhà nghiên cứu trên thế giới thống nhất áp dụng.
Kết quả của hóa trị AP đj giúp giảm kích th−ớc và biến mất các tổn th−ơng. Giá trị trung bình của tổng ĐKLN của các tổn th−ơng tr−ớc điều trị là 96,4 mm, sau 3 đợt giá trị này còn 37,7 mm, sau 6 đợt còn 20,3mm ở mức có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Đối với UTV giai đoạn III, các tổn th−ơng chỉ giới hạn tại u nguyên phát và hạch. Do vậy tổng ĐKLN các tổn th−ơng chỉ bao gồm tổng ĐKLN của u nguyên phát với tổng ĐKLN của hạch. Giá trị trung bình của ĐKLN u nguyên phát tr−ớc điều trị là 69,8 mm, sau 3 đợt giá trị này chỉ còn 31,2 mm, sau 6 đợt còn 18,4 mm, ở mức có ý nghĩa thống kê (p<0,0001). Sự thoái lui của hạch cũng đ−ợc thấy rõ với giá trị trung bình của tổng ĐKLN của hạch tr−ớc điều trị 26,9 mm, sau 3 đợt còn 6,5 mm, sau 6 đợt còn 1,9 mm (p< 0,0001).
Một số bệnh nhân có sự thoái lui pha trộn tức có thoái lui ở khối u nh−ng không thoái lui ở hạch và ng−ợc lại đj đ−ợc quan sát thấy ở nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác [8],[43],[45]. Tuy nhiên, ở phần lớn bệnh nhân, u giảm đồng thời hạch giảm và ng−ợc lại, u tăng thì hạch tăng.
Phác đồ hoá trị có adriamycin thế hệ tr−ớc
Cance và CS (2002) nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ tr−ớc phẫu thuật bằng adriamycin đơn thuần cho 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ cho tỷ lệ
đáp ứng toàn bộ trên lâm sàng đạt 84% [6]. Các tác giả đj điều trị một lô bệnh
nhân với 82% thuộc giai đoạn IIIA và IIIB trong khi nghiên cứu của chúng tôi
có 84,7% bệnh nhân thuộc hai giai đoạn này. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi, có lẽ do sử dụng đơn hoá chất.
De Lena và CS (1978) tiến hành nghiên cứu với 4 đợt hóa chất bổ trợ tr−ớc phẫu thuật phác đồ AV (adriamycin và vincristine) đj cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 15,5%, đáp ứng một phần là 54,5% và có cải thiện 19% [32]. Các tỷ lệ đáp ứng đều thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi.
Trong một nghiên cứu khác, De Lena và CS (1981) đj thực hiện thử nghiệm hóa trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật 3 đợt phác đồ AV sau đó bắt thăm hoặc phẫu thuật hoặc tia xạ. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 53% với đáp ứng hoàn toàn đạt 15%, thấp hơn khi các tác giả sử dụng 4 đợt hoá chất này [35]. Nh− vậy số đợt hoá chất tăng có thể làm tăng đáp ứng. Tuy vậy bao nhiêu đợt hoá chất là đủ vẫn còn là vấn để cần bàn. Mặt khác, trong phác đồ AV có vincristine ít nhạy cảm đối với UTV trong khi paclitaxel thuộc thế hệ mới nên AP cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn. Các tác giả điều trị 3 đợt hoá chất khác nhau có adriamycin cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt từ 53- 90,9% với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt từ 8-15% (Bảng 4.3).
Bảng 4.3. Kết quả đáp ứng của các nghiên cứu
Tác giả Phác đồ hóa chất Số bệnh nhân Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (%) Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (%) De Lena và CS (1978) [35] Hortobagyi và CS (1988) [8] Horba và CS (1988) [36] Lê Thanh Đức và CS (2006) [83] AV x 3 FAC x 3 FAC x 3 CAF x 3 AC x 3 132 52 36 44 30 53 83 72 90,9 83,3 15 15 8 11,4 10
Nhiều phác đồ hoá trị khác nhau đj đ−ợc nghiên cứu trong điều trị tr−ớc mổ. Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng trong phần lớn các phác đồ. Nhóm anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau nh−ng 2 thuốc đ−ợc sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin. Thông
th−ờng ng−ời ta phối hợp một anthracycline với 1 hoặc 2 thuốc khác.
Đối với phác đồ AC điều trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật, Esserman và CS (2001) đj nghiên cứu trên 33 bệnh nhân UTV giai đoạn II và III cho kết quả đáp ứng toàn bộ đạt 72% trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt 27% đều thấp hơn kết quả nghiên cứu của chúng tôi [50]. Mặc dù kích th−ớc u trung bình trong nghiên cứu này là 53 mm, nhỏ hơn so với nghiên cứu của chúng tôi (69,8 mm). Kích th−ớc u nhỏ hơn th−ờng đi cùng với giai đoạn bệnh sớm hơn sẽ có tổng số l−ợng tế bào u có trên cơ thể bệnh nhân ít hơn và hoá trị sẽ dễ dàng loại bỏ đ−ợc tế bào u hơn. Việc sử dụng 2 thuốc thế hệ tr−ớc đj cho kết quả thấp hơn phác đồ AP trong nghiên cứu này.
Hoá trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật cho UTV giai đoạn IIIA và IIIB với 3 đợt
phác đồ FAC đj đ−ợc Hortobagyi và CS (1988) thực hiện. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 83%, thấp hơn kết quả nghiên cứu của chúng tôi [8].
Trong một nghiên cứu lớn hơn với 300 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB
không phải thể viêm, Glinski và CS (1997) đj điều trị 4 đến 5 đợt hoá chất FAC tr−ớc mổ. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 83% với 14% đáp ứng hoàn toàn [63]. Nh− vậy, số loại thuốc đ−ợc sử dụng có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng.
Việc sử dụng nhiều thuốc hơn với liều tăng c−ờng nhằm nâng cao đáp ứng, đj đ−ợc Jacquillat và CS (1988) tiến hành trên 98 bệnh nhân. Phác đồ điều trị bao gồm adriamycin, vinblastine, methotrexate, 5-fluorouracil và thiotepa đj cho kết quả 91% đáp ứng một phần [38].
Nghiên cứu trong n−ớc tr−ớc đây về hoá trị tr−ớc mổ trên các bệnh nhân giai đoạn t−ơng tự nghiên cứu này, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 87,8% với phác
dụng paclitaxel thay thế cho các thuốc thế hệ tr−ớc đj làm tăng tỷ lệ đáp ứng lên rõ rệt trong nghiên cứu này.
Phác đồ phối hợp adriamycin với paclitaxel
Paclitaxel là một trong những thuốc có hoạt tính cao nhất trong UTV hiện nay, không những trong điều trị ban đầu mà cả những tr−ờng hợp kháng với adriamycin [15],[61]. Việc phối hợp paclitaxel với adriamycin đj cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao trong UTV di căn [17],[120]. Phác đồ phối hợp hai thuốc này đj đ−ợc Moliterni và CS (1997) sử dụng trong điều trị tiền phẫu với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 88% [121]. Điểm l−u ý trong nghiên cứu này là chỉ có 41,8% số bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ (không mổ đ−ợc), phần lớn bệnh
nhân có khối u T2 và T3 nên khả năng đáp ứng sẽ cao hơn. Trong nghiên cứu
của chúng tôi với tất cả các bệnh nhân không mổ đ−ợc (từ IIIA đến IIIC), tỷ lệ
đáp ứng toàn bộ đạt 92% với 31,4% đáp ứng hoàn toàn và 60,6% đáp ứng một phần, 7 bệnh nhân bệnh giữ nguyên và 4 bệnh nhân bệnh tiến triển. Điều này khẳng định hiệu quả cao của phác đồ này.
Nghiên cứu của Anelli và CS (2003) trên 73 bệnh nhân UTV giai đoạn
IIIB đ−ợc hoá trị tr−ớc mổ phác đồ AP nh− nghiên cứu của chúng tôi, kết quả
cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 83,5%, thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi, nh−ng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn (34,2%), đáp ứng một phần 49,3% và đặc biệt không có tr−ờng hợp nào bệnh tiến triển [16].
Sự khác nhau về tỷ lệ đáp ứng giữa các nghiên cứu không nhiều nh−ng cũng cần bàn luận. Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng có thể phụ thuộc một phần vào chủ quan của thầy thuốc. Cùng một khối u nh−ng những ng−ời đo khác nhau có thể sai số đôi chút.
4.2.2. Bệnh chuyển từ không mổ đ−ợc thành mổ đ−ợc
Tỷ lệ từ không mổ đ−ợc chuyển thành mổ đ−ợc trong nghiên cứu đạt 94,2% là kết quả khá cao đối với bệnh nhân ở giai đoạn III. Trong nghiên cứu của Horbar và CS (1988) với 3 đợt hóa chất bổ trợ tr−ớc mổ phác đồ FAC cho
UTV tiến triển tại chỗ, tỷ lệ chuyển thành mổ đ−ợc là 68,2% [36]. Perloff và CS (1988) thấy tỷ lệ chuyển từ không mổ đ−ợc thành mổ đ−ợc đạt tới 81% với 3 đợt phác đồ CAFVP (cyclophosphamide, adriamycin, 5FU, vincristine và prednisone) [47]. Bệnh nhân ở các nghiên cứu này có giai đoạn sớm hơn nghiên cứu của chúng tôi.
Nghiên cứu của Kuerer (1999), tỷ lệ mổ được là 92,5% trên các bệnh
nhân UTV được hóa trị tiền phẫu. Tuy nhiên, trong nghiên cứu có tới 24%
bệnh nhân ở giai đoạn II và 76% ở giai đoạn III [9].
Nghiên cứu trong n−ớc với 3 đợt phác đồ FAC hoặc AC tiền phẫu UTV không mổ đ−ợc, tỷ lệ từ không mổ đ−ợc chuyển thành mổ đ−ợc đạt 55,4% [83].
Mặc dù tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong nghiên cứu đạt 31,4% nh−ng chỉ có