Ch−ơng 1 : Tổng quan
1.6. Một số công trình về hoá trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật cho ung th− vú
cho ung th− vú
1.6.1. Trên thế giới
1.6.1.1. Ung th− vú không mổ đ−ợc
Conte và cs (1987) áp dụng liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị trên 39 bệnh nhân cho thấy, hóa trị tr−ớc mổ cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 38,5% và đáp ứng hoàn toàn trên mô học là 20,5% [34].
Hobar và CS (1988) nghiên cứu hóa trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật trên 36 bệnh nhân UTV giai đoạn III theo liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị thấy có 8 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng và 11 tr−ờng hợp đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học [36].
Các nhà nghiên cứu tại Đại học tổng hợp Stanford, California, Hoa kỳ đj tiến hành điều trị hóa chất bổ trợ tr−ớc mổ 6 đợt phác đồ CAF (các thuốc t−ơng tự phác đồ FAC nh−ng liều và liệu trình khác) cho 62 bệnh nhân UTV giai đoạn III và IV (với giai đoạn IV, chỉ lấy những bệnh nhân di căn hạch th−ợng đòn cùng bên - theo cách phân loại cũ). Tiếp theo, bệnh nhân đ−ợc xạ trị tại chỗ. Những bệnh nhân đáp ứng kém với hoá chất và/hoặc xạ trị đ−ợc phẫu thuật. Sau đó, tất cả bệnh nhân đ−ợc điều trị hoá chất củng cố phác đồ CMF từ 4 đến 8 đợt. Cuối cùng, 35 bệnh nhân trong số đó đ−ợc diều trị tamoxifen (không dựa vào thụ thể nội tiết). Kết quả đáp ứng với hóa trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật tới 92% trong đó đáp ứng hoàn toàn ở 45% bệnh nhân. Có mối liên quan giữa đáp ứng hoàn toàn với giai đoạn bệnh, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở bệnh nhân giai đoạn IIIA là 61%, so với giai đoạn IIIB chỉ có 45% và giai đoạn IV 25%. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 58% và sống thêm toàn bộ 5 năm là 75% [7].
Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTV viêm và giai đoạn IV (th−ợng đòn) bằng hoá chất adriamycin tr−ớc mổ, tiếp theo bằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ đ−ợc giai đoạn cho phép),
hoá trị phác đồ CMF và xạ trị sau mổ. Tám m−ơi t− phần trăm số bệnh nhân đj đáp ứng với adriamycin với 45% bệnh nhân đj đ−ợc phẫu thuật bảo tồn thành công. Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 15% bệnh nhân. Sau theo dõi trung bình 70 tháng, tái phát tại chỗ xảy ra ở 14% bệnh nhân. Ung th− vú đối bên ở 12% bệnh nhân và di căn xa ở 31% bệnh nhân. Riêng số bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật bảo tồn có tỷ lệ tái phát tại chỗ 10%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 76%. Số bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn đ−ợc có tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt tới 96% [6].
Tại châu á, một nhóm nghiên cứu Nhật bản sử dụng hoá trị bổ trợ tr−ớc
phẫu thuật có anthracycline trên 25 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB thấy tỷ lệ đáp ứng 60% trong đó đáp ứng hoàn toàn 4%. Không có tr−ờng hợp nào bệnh tiến triển. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở những tr−ờng hợp đáp ứng hoàn toàn cao hơn những bệnh nhân không đạt đáp ứng hoàn toàn (90% so với 50%) [76].
Tại v−ơng quốc ả rập, các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm pha II
phác đồ paclitaxel kết hợp cisplatin tr−ớc mổ cho 126 bệnh nhân UTV cả giai đoạn mổ đ−ợc và tiến triển tại chỗ. Kết quả có 28% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn và 63% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần. Trên mô bệnh học, đáp ứng hoàn toàn tại khối u ở 24% bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn ở cả u và hạch 16%. Với 3 năm theo dõi, 71% bệnh nhân sống thêm không bệnh, 16% bệnh nhân sống với bệnh tái phát và 13% bệnh nhân đj tử vong [42].
Stearns và CS (2003) đj tiến hành một nghiên cứu gồm 29 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, điều trị hoặc 3 đợt adriamycin (A) tiếp theo bằng 3 đợt paclitaxel (P) hoặc theo thứ tự ng−ợc lại. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của cả hai
nhóm là 42% (33% ở nhóm A→ P và 50% ở nhóm P→A) và đáp ứng một
phần là 55% (60% ở nhóm A→ P và 50% ở nhóm P→A). Đáp ứng hoàn toàn
trên mô bệnh học ở 5 bệnh nhân (17%). Sự tăng sinh mạnh của tế bào ung th− tr−ớc điều trị báo hiệu khả năng đáp ứng tốt với hoá chất, ER d−ơng tính dự báo đáp ứng kém với hoá chất [77].
Nghiên cứu đa trung tâm của Pháp với 200 bệnh nhân UTV có khối u lớn không bảo tồn đ−ợc bắt thăm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, đ−ợc hoá trị tr−ớc mổ 4 đợt hoặc adriamycin kết hợp paclitaxel (AP) hoặc adriamycin kết hợp cyclophosphamide (AC). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (là tổng của đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) ở nhóm AP là 89% so với nhóm AC là 70%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng của nhóm AP là 15% so với nhóm AC là 7%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học t−ơng ứng của hai nhóm là 8% so với 6%. Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có xu h−ớng tăng ở các tr−ờng hợp bệnh đơn ổ, thụ thể nội tiết âm tính và kém biệt hoá (độ 3). Phẫu thuật bảo tồn thực hiện đ−ợc ở 58% bệnh nhân ở nhóm AP và 45% bệnh nhân của nhóm AC. Tại thời điểm 18 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở nhóm AP là 87% so với nhóm AC là 79%. Bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có tỷ lệ sống thêm không bệnh là 92% trong khi các bệnh nhân không đạt đ−ợc đáp ứng hoàn toàn tỷ lệ này là 69%. Các độc tính huyết học và ngoài huyết học cao hơn một chút ở nhóm AP ngoại trừ nôn và buồn nôn cao hơn ở nhóm AC. Không có tr−ờng hợp nào tử vong liên quan đến điều trị ở cả hai nhóm [41]. Nhóm nghiên cứu này tiếp tục tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh 4 đợt với 6 đợt hoá trị AP tr−ớc mổ với các bệnh nhân theo tiêu chuẩn nói trên. Với phân tích trên 232 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 20% ở nhóm 4 đợt và 32% ở nhóm 6 đợt, đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học t−ơng ứng là 17% và 24%, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn t−ơng ứng là 61% và 64%. Các độc tính không tăng lên đáng kể khi sử dụng 6 đợt AP [78]. Kết quả rất nổi bật ở hai nghiên cứu hoá trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật phác đồ AP này là cơ sở cho chúng tôi thực hiện nghiên cứu này.
1.6.1.2. Ung th− vú mổ đ−ợc
Từ các kết quả thu đ−ợc của hoá trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật cho UTV không mổ đ−ợc, các nghiên cứu sau này đj mở rộng cho các giai đoạn mổ đ−ợc nhằm mục đích thu nhỏ khối u, tạo thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn.
Tổng kết của Bonadonna và CS (1998) tại Viện Ung th− Milan trên 536 bệnh nhân UTV mổ đ−ợc, đ−ợc hoá trị bổ trợ tr−ớc mổ bằng các phác đồ khác nhau. Sáu m−ơi hai phần trăm bệnh nhân đj có thể đ−ợc phẫu thuật bảo tồn, 14 bệnh nhân (3%) không còn tế bào ung th− trên bệnh phẩm [79].
Các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm Ung th− MD Anderson, Texas, Hoa kỳ đj so sánh ngẫu nhiên 4 đợt hoá chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC tr−ớc mổ trên 174 bệnh nhân UTV mổ đ−ợc (mỗi nhóm 87 bệnh nhân). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở hai nhóm t−ơng ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Với trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhóm FAC là 10 tr−ờng hợp trong khi ở nhóm paclitaxel là 7 tr−ờng hợp. Tái phát tại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4 bệnh nhân và nhóm paclitaxel không có bệnh nhân nào. Ước tính tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm FAC là 89% và nhóm paclitaxel là 94% (p=0,44). Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn về giảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì (46% so với 8%). Nhóm FAC có tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%), nôn (7% so với 2%), buồn nôn (21% so với 10%) và ỉa chảy (16% so với 3%) [62].
Có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hoá trị bổ trợ tr−ớc mổ và hoá trị bổ trợ sau mổ. D−ới đây là hai thử nghiệm điển hình:
- Thử nghiệm NSABP-18 là thử nghiệm lớn nhất với 1523 bệnh nhân bắt
thăm điều trị phác đồ AC (adriamycin-cyclophosphamide) hoặc tr−ớc mổ hoặc sau mổ. Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh (p=0,99) và sống thêm toàn bộ (p=0,83) giữa hai nhóm. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm đều là 67% và sống thêm toàn bộ 5 năm đều là 80%. Trong số bệnh nhân đ−ợc hoá trị tr−ớc mổ, 80% có khối u đáp ứng với hoá chất, 36% đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng. Trong số đáp ứng trên lâm sàng, có 26% đáp ứng hoàn toàn trên mô học. Đáp ứng hoàn toàn trên mô học dự báo thời gian sống thêm không bệnh dài hơn. Hoá trị đj làm tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn lên 8% [80].
- Thử nghiệm của Van der Hage và CS (2001) với 698 bệnh nhân, so sánh 4 đợt hoá chất FEC hoặc tr−ớc mổ hoặc sau mổ cũng không thấy có sự khác biệt về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (tr−ớc mổ: 82%, sau mổ 84%; tỷ xuất nguy cơ 1,16 với khoảng tin cậy 95%: 0,83-1,63), tỷ lệ sống thêm không bệnh (tr−ớc mổ: 65%, sau mổ: 70%; tỷ xuất nguy cơ: 1,15 với khoảng tin cậy 95%: 0,89- 1,48) và tái phát tại chỗ, tại vùng (tr−ớc mổ: 21,5%, sau mổ: 17,8%; tỷ xuất nguy cơ: 1,13 với khoảng tin cậy 95%: 0,70 – 1,81) [81].
Phân tích tổng hợp các thử nghiệm so sánh hóa trị bổ trợ tr−ớc mổ với bổ trợ sau mổ, Mauri và CS (2005) thấy không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong (tỷ xuất nguy cơ: 1,00; khoảng tin cậy 95%: 0,90 – 1,12), nguy cơ tái phát (tỷ xuất nguy cơ: 0,99; khoảng tin cậy 95%: 0,91 – 1,07), di căn xa (tỷ xuất nguy cơ: 0,94; khoảng tin cậy 95%: 0,83 – 1,06). Bệnh nhân ở nhóm điều trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật trong các thử nghiệm có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng giao động từ 7%-65%, đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học 4%-29% và tỷ lệ bảo tồn đ−ợc 28%-89% [82].
Tóm lại, cho đến thời điểm hiện tại, lợi ích chính của hoá trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật cho UTV mổ đ−ợc là tăng khả năng phẫu thuật bảo tồn tuyến vú trong khi không tăng nguy cơ tái phát tại chỗ. Lợi ích đi kèm là biết đ−ợc một yếu tố tiên l−ợng và đánh giá đ−ợc bệnh nhân đó có đáp ứng với phác đồ hoá trị đ−ợc sử dụng hay không (sau mổ không còn khối u và hạch để đánh giá).
1.6.2. Trong n−ớc
Hiện tại, đây là ph−ơng pháp mới áp dụng tại n−ớc ta trong những năm gần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ tr−ớc phẫu thuật còn rất ít và mới chỉ tập trung vào UTV giai đoạn III không mổ đ−ợc.
Lê Thanh Đức và CS (2006) đj tiến hành nghiên cứu hoá trị bổ trợ
tr−ớc phẫu thuật phác đồ CAF hoặc AC trên 74 bệnh nhân UTV giai đoạn III
không mổ đ−ợc. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần sau 3 đợt hoá chất phác đồ CAF so với AC t−ơng ứng là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3%. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,47). Tỷ lệ thoái lui của
hạch t−ơng quan chặt chẽ với tỷ lệ thoái lui của u (r= 0,802). Nhóm HER2 âm tính có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn (90%) so với HER2 d−ơng tính (57,9%). Hạ bạch cầu độ 1 và 2 ở các bệnh nhân điều trị phác đồ CAF là 40,9%, cao hơn các bệnh nhân điều trị phác đồ AC (30%). Hạ bach cầu hạt độ 1 và 2 ở nhóm CAF t−ơng đ−ơng nhóm AC (29,5% và 30%). Hạ bạch cầu hạt độ 3 ở nhóm CAF cao hơn nhóm AC (4,5% so với 3,3%). Hạ tiểu cầu chủ yếu ở độ 1 với 11,4% ở phác đồ CAF; 3,3% ở phác đồ AC. Phác đồ AC gây nôn nhiều hơn với độ 1, 2 và 3 t−ơng ứng là 40%, 30% và 3,3% so với phác đồ CAF với độ 1, 2 và 3 t−ơng ứng là 18,2%, 13,6% và 0%. Bệnh nhân điều trị phác đồ AC đều có biểu hiện chán ăn với 40% ở độ 1 và 60% ở độ 2. Tỷ lệ chán ăn độ 1 ở bệnh nhân dùng phác đồ CAF cao hơn (70,4%) nh−ng độ 2 thấp hơn (25%) so với bệnh nhân dùng phác đồ AC. Rụng tóc độ 1 ở phác đồ AC là 26,7%, ở phác đồ CAF 72,7%. Rụng tóc độ 2 ở phác đồ AC 73,3% và phác đồ CAF 18,2%. Độc tính trên gan ở phác đồ CAF ở độ 1,2 và 3 t−ơng ứng là 34,1%, 6,8% và 2,3%. Phác đồ AC chỉ gây độc trên gan ở độ 1 với tỷ lệ 16,7%. Không có bệnh nhân nào bị viêm miệng, ỉa chảy và các độc tính trên tim, thận ở cả hai phác đồ [83],[84].