2.6.1 Tình hình nghiên cứu ngồi nước
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trung bình mỗi năm, thế giới cĩ khoảng 59.000 người chết do bệnh dại. Cứ 10 phút cĩ một người tử vong do căn bệnh này, gần 50% các ca tử vong là trẻ em dưới 15 tuổi.
Theo các báo cáo tại Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về Giám sát bệnh dại ở châu Á tổ chức tại Hà Nội tháng 3 năm 2001, cho thấy: tại Ấn Độ hàng năm cĩ khoảng 3 triệu người phải tiêm vaccine Dại, trong số đĩ cĩ 40% là trẻ em dưới 14 tuổi và 92 - 95% là do bị chĩ cắn. Tình hình ở Trung Quốc cũng nghiêm trọng, con số tử vong trong 5 năm gần đây: 1995 cĩ 200 ca; 1996 cĩ 159 ca; 1998 cĩ 234 ca; 1999 cĩ 341 ca; đến tháng 7 năm 2000 cĩ 226 ca, trong số người tiêm vaccine cĩ tới 95 - 98% là do bị chĩ cắn. Tình
trạng tương tự cũng xảy ra tại Nepal, Sri Lanka, Bangladesh, Indonesia và con số người chết vì Dại hàng năm ở các nước Đơng Nam Á chiếm tới 80% số ca tử vong vì Dại trên tồn thế giới (Viện Pasteur TP. HCM, 2001).
Theo FX-Meslin tại Hội nghị quốc tế về bệnh dại năm 2013 ở Bangkok (Thái Lan), cứ 15 phút cĩ 1 người châu Á tử vong vì bệnh dại và 40% số này là trẻ em dưới 15 tuổi. Bác sĩ Meslin cịn cho biết cứ mỗi giờ cĩ 800 người châu Á nghi bị súc vật Dại cắn và phải đi tiêm vaccine. Sau châu Á, vùng cĩ nguy cơ mắc bệnh dại cao là châu Phi và Nam Mỹ. Thậm chí một số nước châu Âu như Bỉ, Đan Mạch, Pháp, Đức, Luxembourg, Hà Lan, Thụy Sĩ vẫn cịn lưu hành bệnh dại nhưng ở mức thấp và nguồn bệnh là từ các lồi thú khác như chồn, cáo, dơi chuyển sang chĩ.
Delgado và Carmenes (1997) tiến hành một nghiên cứu cắt ngang để kiểm tra hàm lượng kháng thể của 156 chĩ đã được tiêm phịng dại ở hai tỉnh ở phía Tây Bắc Tây Ban Nha theo chương trình phịng chống bệnh dại ở khu vực này. Bằng kỹ thuật ELISA gián tiếp qua 156 mẫu khảo sát cĩ 92 (58,3%) mẫu cĩ đáp ứng miễn dịch (hàm lượng kháng thể > 0,5 IU/ml). Tuy nhiên, chĩ tại tỉnh Soria đáp ứng miễn dịch cao hơn (77,1%) so với tỉnh Léon (50%). Tuổi, giới tính, mơi trường sống và mục đích sử dụng được đánh giá liên quan đến khả năng sinh kháng thể sau tiêm phịng.
Mansfield et al. (2004) tiến hành khảo sát 16.073 mẫu huyết thanh của chĩ và mèo sau khi được tiêm phịng vaccine dại, kết quả cho thấy loại vaccine, khoảng cách giữa tiêm chủng và lấy mẫu, độ tuổi và nguồn gốc của con vật được đánh giá sự khác biệt về mặt thống kê rất cĩ ý nghĩa (P < 0,001).
Ở Campo Grande, Mato Grosso do Sul State (Brazil), để đánh giá khả năng đáp ứng miễn dịch ở chĩ trong chiến dịch phịng chống bệnh dại vào năm 2003. Trong số 333 mẫu huyết thanh của chĩ đã được phân tích, kết quả cĩ 51,1% động vật được bảo hộ (Rigo et al., 2006).
Ở Bolivia, để đánh giá khả năng đáp ứng miễn dịch với bệnh dại sau khi tiêm phịng và các yếu tố ảnh hưởng đến chương trình kiểm sốt bệnh dại, với số mẫu là 240 huyết thanh chĩ được lấy vào tháng 4/2007, kết quả cĩ 94/240 (39,17%) chĩ bảo hộ được với bệnh sau khi tiêm phịng (Suzuki et al., 2008).
Qua số liệu thu được tại Đức từ việc kiểm tra 1.200 mẫu huyết thanh của chĩ và mèo sau khi được tiêm phịng dại cho thấy: Hầu hết các lồi động vật lớn hơn một năm tuổi đều cĩ hàm lượng kháng thể nhiều hơn những động vật khác; ảnh hưởng của giống và giới tính lên hàm lượng kháng thể là khơng đáng kể; những động vật cịn non cĩ xu hướng hàm lượng kháng thể <0,05 IU/ml (chưa đủ bảo hộ) sau khi được tiêm phịng lần đầu tiên; chủng virus trong vaccine cũng là nhân tố quan trọng đối với kết quả nghiên cứu (Jakel et al., 2008). Tại Hoa Kỳ, từ năm 2003 đến tháng 6 năm 2013, 34 trường hợp con người bị bệnh dại đã được ghi nhận. Trong năm 2012, Trung tâm Kiểm sốt và Ngừa bệnh tật (CDC) ghi nhận được 6.162 trường hợp bệnh dại ở động vật. Khoảng
92% số ca bệnh là động vật hoang dã và 8% là vật nuơi. Trong số các động vật hoang dã, các nhĩm động vật lớn là gấu trúc (1953 ca bệnh), dơi (1680 ca bệnh) và chồn hơi (1539 ca bệnh). Ở động vật nuơi, phát hiện 257 ca bệnh ở mèo, tiếp theo là 115 ca bệnh
ở gia súc và 84 ca bệnh ở chĩ. Trong năm 2013. Phịng thí nghiệm chẩn đốn Thú y Tiểu bang Kansas-Hoa kỳ (KSVDL) báo cáo cĩ 59 trường hợp động vật mắc bệnh dại ởKansas. Trong đĩ, 76% số ca bệnh là ở động vật hoang dã và 24% là ở động vật nuơi. Ở động vật hoang dã, đa số các trường hợp được ghi nhận là ở chồn hơi (37 ca bệnh) và dơi (6 ca bệnh). Đối với động vật nuơi, phát hiện 4 ca bệnh ở chĩ và 4 ca bệnh ở bị
(Kansas Disease Investigation Guidelines Version 04/2013).
Trong nghiên cứu của Morla et al., (2016) đã phân tích việc sử dụng codon đồng nghĩa và số lượng codon (Nc) bằng cách sử dụng 132 gene protein ‘G’ của virus dại. Phân tích tương ứng được sử dụng để tính tốn các xu hướng chính trong việc sử dụng codon. Mối tương quan giữa thành phần cơ sở và việc sử dụng codon cũng như biểu đồ giữa số lượng codon và GC3 cho thấy đột biến là yếu tố chính ảnh hưởng đến việc sử dụng codon trong gen G của virus. Ngồi ra, các yếu tố như tính thơm, chỉ số béo và tính ưa nước đã chỉ ra mối tương quan nhỏ cho thấy chọn lọc tự nhiên cũng gĩp phần vào các biến thể sử dụng codon của gen ‘G’. Kết quả phản ánh sai lệch sử dụng codon trong gene ‘G’ của virus dại chủ yếu là do áp lực đột biến và chọn lọc tự nhiên.
Tại Mỹ cĩ 50 bang và Puerto Rico đã báo cáo 5.508 động vật mắc bệnh dại cho CDC, giảm 8,7% so với 6.033 động vật bị dại được báo cáo vào năm 2014. Trong số 5.508 trường hợp động vật mắc bệnh dại, cĩ 5.088 (92,4%) liên quan đến động vật hoang dã. Ngồi ra, cịn cĩ các loại động vật khác như: 1.704 (30,9%) dơi, 1.619 (29,4%) gấu trúc, 1.365 (24,8%) chồn hơi, 325 (5,9%) cáo, 244 (4,4%) mèo, 85 (1,5%) gia súc và 67 (1,2%) chĩ. Số lượng mẫu được gửi đi xét nghiệm năm 2015 đã giảm 4,1% so với số lượng được gửi vào năm 2014. Ba trường hợp tử vong do bệnh dại ở người đã được báo cáo vào năm 2015, so với chỉ 1 trường hợp vào năm 2014. Một người đàn ơng 65 tuổi ở Massachusetts bị chĩ dại cắn khi ở nước ngồi. Một phụ nữ 77 tuổi ở Wyoming đã tiếp xúc với một con dơi. Một người đàn ơng 54 tuổi ở Puerto Rico bị cầy mangut cắn. Mối liên hệ duy nhất giữa 3 trường hợp này là khơng cĩ trường hợp nào được điều trị dự phịng sau phơi nhiễm (Birhane et al., 2017). Trong năm 2017, 52 khu vực pháp lý đã báo cáo 4.454 động vật mắc bệnh dại cho CDC, giảm 9,3% so với 4.910 động vật mắc bệnh dại được báo cáo vào năm 2016. Trong số 4.454 trường hợp mắc bệnh dại ở động vật, 4.055 (91,0%) liên quan đến các lồi động vật hoang dã. Ngồi ra, cịn cĩ các lồi động vật khác như: 1.433 (32,2%) dơi, 1.275 (28,6%) gấu trúc, 939 (21,1%) chồn hơi, 314 (7,0%) cáo, 276 (6,2%) mèo, 62 (1,4%) ) chĩ, và 36 (0,8%) gia súc. Số lượng mẫu được gửi đi xét nghiệm trong năm 2017 tăng 0,4% so với số mẫu được gửi vào năm 2016. Nếu năm 2016 khơng cĩ trường hợp tử vong nào thì năm 2017 lại cĩ hai trường hợp tử vong do bệnh dại ở người đã được báo cáo (Xiaoyue et al., 2018).
Theo quan điểm của WHO (2018), tiêm chủng bệnh dại là một bước quan trọng nhằm cải thiện kết quả y tế cơng cộng đối với bệnh dại, tăng cường cơng bằng y tế và cuối cùng đạt mục tiêu tồn cầu là khơng cĩ ca tử vong do bệnh dại ở người vào năm 2030 trên tồn thế giới. Các quốc gia hiện được giao nhiệm vụ thực hiện các khuyến nghị này để cứu sống và giúp thúc đẩy các nỗ lực rộng rãi hơn để loại bỏ các trường hợp tử vong do căn bệnh cĩ thể phịng ngừa được bằng vaccine này (Ma et al., 2019).
O'Brien et al., (2019) đã tiến hành thu thập huyết thanh từ 107 con chĩ, giai đoạn 3-12 tháng tuổi trước khi tiêm phịng dại và từ 78/107 con chĩ (72,9%) sau 17 ngày tiêm phịng. Thử nghiệm được sử dụng để phát hiện kháng thể trung hịa và ELISA để phát hiện kháng thể liên kết với bệnh dại. Sau khi tiêm phịng, 38/41 (92,7%) chĩ được tiêm vaccine cĩ kháng thể cĩ thể phát hiện (RFFIT> 0,05IU / mL), so với 16/27 (59,3%, p <0,01) chĩ được tiêm phịng bệnh dại qua đường miệng (ORV) hoặc 21/27 (77,8%) được đo bằng ELISA (> 40%, p <0,05). Kết quả của 291 loại vaccine uống được ghi nhận; 283 con chĩ (97,2%) đã ăn mồi; 272 con chĩ (93,4%) đã được quan sát để chọc thủng vết phồng rộp, và chỉ 14 vết phồng rộp (4,8%) được người tiêm chủng khơng thể lấy lại và cĩ khả năng bị bỏ lại trong mơi trường. Kháng thể trước khi tiêm vaccine (RFFIT> 0,05IU / mL) được phát hiện ở 10/107 con chĩ chưa từng tiêm vaccine (9,3%). Tiêm vaccine vẫn là phương pháp đáng tin cậy nhất để đảm bảo đáp ứng miễn dịch đầy đủ ở chĩ, tuy nhiên ORV đại diện cho một chiến lược khả thi để bổ sung các chiến dịch tiêm chủng ở những quần thể chĩ khĩ tiếp cận. Mơ hình gĩp phần làm giảm nguy cơ tiếp xúc với ORV trong cộng đồng.
Ở Liberia - Tây Phi, Olarinmoye et al., (2019) đã nghiên cứu về đặc điểm phân tử của các lyssavirus gây bệnh. Nghiên cứu này đã điều tra các chủng virus dại được phân lập ở chĩ và người tại Monrovia, Liberia vào năm 2016 và 2017, bằng phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược, sử dụng các đoạn mồi đặc hiệu cho gen nucleoprotein (N). Trong số 20 mẫu vật (19 mẫu não chĩ và một mẫu nước bọt người) được xét nghiệm nghi ngờ mắc bệnh dại, cĩ 3 mẫu (15%) dương tính. Các amplicon tinh khiết từ cả ba mẫu dương tính được sắp xếp theo trình tự theo cả chiều thuận và chiều nghịch. Phân tích phát sinh lồi được thực hiện trong MEGA7 và PhyML3 để xác định mối quan hệ của chúng với trình tự RABV trong NCBI GenBank. Dịng đầu tiên trong số ba chủng virus dại được phát hiện tập hợp với 2 dịng virus dại của chĩ ở Trung Quốc (tương đồng 99% với KU963489 và DQ666322). Dịng thứ hai tách biệt với dịng châu Phi 2 virus dại cũng cĩ nguồn gốc từ chĩ, và dịng thứ ba tách với dịng châu Phi 3 virus dại của viverrids Nam Phi. Kết quả cho thấy một dịng virus dại xuyên lục địa cùng lưu hành với các dịng họ châu Phi ở Liberia. Phát hiện này sẽ giúp cho việc lập kế hoạch tiểu vùng hiệu quả hơn và thực hiện các hành động vì sức khỏe, hướng tới giám sát từng bước và loại trừ bệnh dại ở Tây Phi vào năm 2030.
ỞMỹ Latinh, đã cĩ những tiến bộ vượt bậc trong việc loại trừ bệnh dại ở chĩ. Các chương trình loại trừ bệnh dại thành cơng là do việc giám sát liên tục và thường xuyên
đối với chĩ mắc bệnh dại. Đồng thời, các chiến dịch tiêm phịng cho chĩ hàng năm khơng bị gián đoạn. Tuy nhiên, các biện pháp quan trọng để kiểm sốt COVID-19 đã ảnh hưởng đến việc gây nguy hiểm cho các hoạt động loại trừ và phịng chống bệnh dại trong thời gian này. Nghiên cứu đã xây dựng một mơ hình xác định về động thái của bệnh dại ở chĩ, tạo ra một khuơn khổ khái niệm về mức độ gián đoạn khác nhau cĩ thể ảnh hưởng đến việc lây truyền virus dại. Tiếp tục tham số hĩa mơ hình cho các điều kiện được tìm thấy ở Arequipa, Peru, một thành phố cĩ sự lây truyền virus dại đang hoạt động. Kiểm tra được kết quả cĩ giá trị hợp lý cho R0 (1,36 - 2,0). Ngồi ra, nghiên cứu đã đánh giá khách quan dữ liệu giám sát trong đại dịch để phát hiện những thay đổi theo thời gian. Mơ hình cho thấy việc giảm tỷ lệ tiêm phịng cho chĩ cũng như giảm giám sát cĩ thể dẫn đến gia tăng mạnh bệnh dại ở chĩ trong vịng vài tháng. Các kết quả này nhất quán trên tất cả các giá trị hợp lý của R0. Quá trình khảo sát từ cuối năm 2020 và đầu năm 2021 cho thấy ở Arequipa, Peru, các ca bệnh dại đang cĩ xu hướng gia tăng. Cĩ thể thấy, những thành tựu đạt được ở Mỹ Latinh trong việc loại bỏ bệnh dại ở người do chĩ lây truyền qua trung gian đang gặp khĩ khăn (Raynor et al., 2021).
Ethiopia là một trong những quốc gia châu Phi bị ảnh hưởng nặng nề nhất bởi bệnh dại. Nghiên cứu đánh giá một amplicon 726 bp ở cuối gen N để suy ra các dịng virus đang lưu hành bằng cách sử dụng khả năng tối đa và phương pháp Bayes để tái tạo phát sinh lồi. Nghiên cứu đã giải mã trình tự 228 mẫu não từ các lồi động vật hoang dã và vật nuơi được thu thập ở 5 vùng của Ethiopia trong giai đoạn 2010–2017. Kết quả xác định các dịng virus dại đồng lưu hành đang gây ra các bệnh lây lan tái phát sang động vật hoang dã và động vật nuơi. Một dịng virus dại khác nhau cĩ thể tham gia vào một chu kỳ bệnh dại độc lập ở chĩ rừng. Cuộc điều tra này cung cấp một cách tiếp cận khả thi để đánh giá các nỗ lực kiểm sốt và loại trừ bệnh dại ở các quốc gia hạn chế về nguồn lực (Binkley et al., 2021).
Ở Ấn Độ, gần 1,7 triệu trường hợp bị chĩ cắn được báo cáo hàng năm và nhiều trường hợp mắc bệnh dại ở động vật khơng được giám sát và khơng được chẩn đốn. Do đĩ, chỉ chẩn đốn bệnh dại là khơng đủ để hiểu về dịch tễ học và sự lây lan của virus dại ở động vật. Cĩ rất ít thơng tin về động lực tiến hĩa của virus ở chĩ và các mơ hình đa dạng sinh học ở Ấn Độ. Nghiên cứu tiến hành tổng cộng 50 mẫu não chĩ nghi ngờ mắc bệnh dại đã được xét nghiệm PCR gen nucleoprotein - (N) và glycoprotein - (G). Các gen N và G sau đĩ được giải trình tự để về sự tiến hĩa phân tử trong các gen này. Phân tích phát sinh lồi của gen N cho thấy sáu chủng phân lập ở vùng Mumbai thuộc về một dịng duy nhất là Bắc Cực. Phát sinh lồi theo tỷ lệ thời gian bằng phân tích tổng hợp Bayes của gen N một phần cho thấy rằng thời gian tính đến tổ tiên chung gần đây nhất (TMRCA) cho các trình tự từ 2006,68 với mật độ cao nhất là 95% từ năm 2005– 2008, được gán cho là dịng Ấn Độ I. Mơ hình di cư cho thấy yếu tố Bayes mạnh mẽ giữa Mumbai đến Delhi, Panji đến Hyderabad, Delhi đến Chennai, và Chennai đến Chandigarh. Phân tích phát sinh lồi của gen G cho thấy rằng các virus lưu hành ở vùng
Mumbai được chia thành ba dịng. Phát sinh lồi theo tỷ lệ thời gian bằng phương pháp phân tích liên hợp Bayes ước tính rằng TMRCA cho các trình tự được nghiên cứu là từ năm 1993 và ở Ấn Độ là từ năm 1962. Kết quả cho thấy, phân tích phát sinh lồi của gen N cho sáu chủng phân lập thuộc các dịng Bắc Cực đơn lẻ cùng với các lồi khác Các chủng tộc Ấn Độ phân lập và chúng được tập hợp thành một dịng duy nhất nhưng được chia thành ba nhĩm dựa trên trình tự gen G. Nghiên cứu hiện tại làm nổi bật và tăng cường dịch tễ học phân tử và sự tiến hĩa hiện tại của virus. Đồng thời, cho thấy sự sai lệch vị trí và phân cụm địa lý mạnh mẽ trong các chủng phân lập ở Ấn Độ trên cơ sở gen N và G (Pharande et al., 2021).
2.6.2 Tình hình nghiên cứu trong nước
Ở Việt Nam, hàng năm cĩ tới 650.000 người bị động vật (chủ yếu là chĩ nghi dại) cắn và phải đi tiêm vaccine. Số người tử vong vì bệnh dại từ mức 400-500 người trước năm 1995, từ đầu năm đến tháng 8/2013 chỉ cịn 63 trường hợp (Trần Đình Từ, 2013).
Theo VVSDTTƯ, trong năm 2013, cả nước ghi nhận 90 người tử vong vì bệnh dại, tương đương so với cùng kỳ 2012. Trong đĩ, 98% tử vong đều khơng tiêm vaccine dại sau khi bị chĩ cắn, và chỉ trong 7 tháng đầu năm 2014 cả nước đã ghi nhận 40 ca tử vong do dại.
Trên địa bàn TP. Hồ Chí Minh kết quả khảo sát tỷ lệ chĩ cĩ kháng thể bảo hộ sau khi tiêm phịng vaccine dại từ năm 2002 - 2005 được ghi nhận như sau: Giai đoạn năm