5. Những đóng góp mới của đề tài
1.2.4. Con đường truyền tín hiệu cAMP
Lộ trình tín hiệu cAMP
cAMP là một chất truyền tin thứ hai hiện diện ở tất cả các cơ quan trong cơ thể và tham gia vào vô số các quá trình điều hòa của tế bào. Sự hình thành cAMP thường phụ thuộc vào sự hoạt hóa protein G (G-protein coupled receptors – GPCRs).
Protein G là một dị trimer hóa protein, bao gồm một họ protein được phân loại dựa vào cách nó liên kết với màng tế bào và cơ chế hoạt hóa nó. Họ protein này giúp hoạt hóa enzyme adenylyl cyclase (AC). Có một vài chất tác hiệu tín hiệu cAMP (cAMP signalling effectors) như protein kinase A (PKA), exchange proteins activated by cyclic AMP (EPACs) có khả năng hoạt hóa GTP-binding protein Rap1 và cyclic nucleotide gated channels (CNGCs). Các chất tác hiệu này sau đó biến thông tin chức năng của cAMP thành các đáp ứng, như sự chuyển hóa năng lượng, sự phiên mã gene và hoạt động của các kênh ion. Trong nhiều trường hợp, những chức năng này được điều biến (modulation), cAMP sẽ hoạt động như một chất thiết lập hoạt động của các lộ trình tín hiệu khác và do vậy nó đóng vai trò trung tâm trong sự chồng lấp (cross-talk) giữa các lộ trình tín hiệu với nhau. Chức năng điều biến này cũng thể hiện rõ ở các chuỗi tín hiệu của Ca2+
cơ. Nhiều hoạt động của cAMP phụ thuộc vào vị trí chính xác của PKA, liên quan tới cả các chất tác hiệu ngược dòng (upstream) và xuôi dòng (downstream). Một họ A-kinase-anchoring protein (AKAPs) quyết định sự định cư trong tế bào của PKA cũng như là số lượng thành phần của lộ trình tín hiệu. Các phản ứng OFF – ngắt tín hiệu có vai trò giảm cAMP thông qua quá trình thủy phân cAMP hoặc đưa cAMP ra ngoài tế bào [13].
cAMP được hình thành từ hệ thống AC xuyên màng và AC hòa tan nhạy cảm bicarbonate. Sự hình thành được điều hòa cả bởi các agonists hoạt hóa hoạt động thông qua tiểu đơn vị αs và cả agonist bất hoạt αi hay tiểu đơn vị βγ. Nồng độ cAMP gia tăng nhanh chóng và thực hiện chức năng thông qua ba hệ thống tác hiệu khác nhau. Trong đó, chức năng chính của cAMP là hoạt hóa PKA để phosphoryl hóa một lượng lớn các yếu tố trung gian thuận chiều. Một vài quá trình dẫn đến sự phiên mã gene thông qua hoạt động của cAMP respone element-binding protein (CREB) và hoạt hóa các kênh ion (như thụ thể AMPA và CFTR). Các yếu tố trung gian thuận chiều khác cũng có thể là cGMP phosphodiesterase (cGMP PDE), phospholamban (PLN) điều khiển sarco/endo-plasmic reticulum Ca2+
-ATPase (SERCA), thụ thể ryanodine (RYR) và kênh Ca2+ CaV1.1 and CaV1.2 [13].
Hình 1.8. Lộ trình tín hiệu cAMP