6. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
1.2.2.2. Hàm đánh giá dựa vào kinh nghiệm
SF dựa vào kinh nghiệm [36, 37] tính toán ái lực liên kết của một phức bằng cách tổng hợp các yếu tố năng lượng quan trọng cho liên kết protein - phối tử:
Trong đó: ΔGi đại diện cho các năng lượng khác nhau, chẳng hạn như van der Walls tĩnh điện, liên kết hydrogen, tương tác kỵ nước, cản trở không gian, …
Một số SF dựa vào kinh nghiệm có thể kể đến như của Bohm, F-Score, ChemScore, SCORE, Fresno và X-SCORE. Hầu hết các tài liệu của SF thực nghiệm được công bố bởi Bohm vào năm 1994 [38]. Bằng cách hiệu chuẩn với một bộ dữ liệu của 45 phức protein – phối tử, Bohm đã phát triển một SF đánh giá dựa vào kinh nghiệm (SCORE), đánh giá qua bốn loại tiêu chí: liên kết hydrogen, tương tác ion, tương tác kị nước của phức protein - phối tử và số lượng các liên kết có thể xoay trong phối tử. Sau đó, SF thực nghiệm này được cải thiện thêm bằng việc mở rộng tập dữ liệu đến 82 phức protein – phối tử với cấu trúc 3D và hằng số liên kết theo các thông số: hình dạng, số liên kết hydrogen nội phân tử, số tương tác ion, kích thước của bề mặt xúc tác lipophilic, sự linh hoạt của phối tử, thế năng tĩnh điện trong các vị trí liên kết, phân tử nước trong các vị trí liên kết dọc theo bề mặt phân cách giữa protein - phối tử và các tương tác cụ thể giữa vòng thơm.
Eldridge và cộng sự đã đề xuất một SF dựa vào kinh nghiệm được gọi là ChemScore bằng cách tính đến liên kết hydrogen, nguyên tử kim loại, các hiệu ứng lipophilic của nguyên tử, và số lượng các liên kết có thể xoay trong phối tử [39].
∆Gbinding= ∆G0+∆GH-bond∑g1(∆r)g2(∆α)+
iI
∆Gmetal∑f(raM)
aM
+∆Glipo∑ f(rlL lL) + ∆GrotHrot
Trong đó: ΔGbinding là năng lượng tự do liên kết
ΔGH-bond là năng lượng tự do liên kết hydrogen tạo bởi nguyên tử i của phối tử và nguyên tử I của thụ thể, g1(Δr), g2(Δα) lần lượt là các số hạng
phụ thuộc vào độ dài liên kết và góc liên kết hydrogen
ΔGlipo là năng lượng tương tác kị nước giữa nguyên tử i của phối tử và nguyên tử l của thụ thể, f(rlL) là số hạng phụ thuộc vào khoảng cách của l và L.
ΔGrot năng lượng tự do xoay của phối tử
SF được hiệu chuẩn bằng cách sử dụng 82 phức phối tử - thụ thể đã biết về ái lực liên kết và đã được thử nghiệm ở hai bộ mẫu 20 và 10 phức protein - phối tử tương ứng. Dựa trên một bộ lớn hơn của 200 phức protein - phối tử, Wang và cộng sự đã phát triển một SF thực nghiệm mới là X-score, bao gồm tương tác Van der Walls, liên kết hydrogen, hiệu ứng kỵ nước, hiệu ứng quay liên kết [40].
So với trường lực, SF dựa vào kinh nghiệm nhanh hơn nhiều trong tính toán do các tiêu chí đánh giá năng lượng đơn giản hơn, trong khi nhược điểm chính của các phương pháp này nằm ở sự phụ thuộc vào tập dữ liệu thực nghiệm được sử dụng trong quá trình tham số hóa (không linh hoạt và không thể thay đổi). Với sự tăng nhanh chóng về số lượng phức protein - phối tử với các cấu trúc 3D được biết đến và ái lực, nhiều khả năng có thể phát triển một SF thực nghiệm chung với các hằng số liên kết của hàng ngàn phức protein - phối tử đa dạng.
1.2.2.3. Hàm đánh giá dựa vào kiến thức
SF dựa vào tri thức xác định sự phù hợp giữa protein và phối tử thông qua cấu trúc ba chiều của một tập hợp lớn của phức protein - phối tử dựa trên nguyên tắc thống kê nghịch đảo Boltzmann.
Với phương pháp này, tần suất xảy ra tương tác được coi là một thước đo năng lượng đóng góp vào liên kết protein - phối tử, tức là trong một sự phân chia ngẫu nhiên, nếu năng lượng thuận lợi thì đã có sự liên kết giữa protein -
phối tử, ngược lại nếu nó xảy ra ít hơn
Lợi thế lớn nhất cho các SF dựa vào kiến thức là sự dung hoà giữa chi phí tính toán và độ chính xác của dự đoán so với các SF dựa trên trường lực và thực nghiệm. So với phương pháp dựa vào trường lực thường cần hàm tính toán phức tạp để xử lý dung môi, những phương pháp SF dựa vào tri thức hiệu quả hơn do chỉ xem xét đặc điểm của các cặp nguyên tử phối tử và thụ thể mà không cần xem xét đến dung môi. Hay so với SF đánh giá thực nghiệm, SF dựa trên tri thức cố gắng nắm bắt tất cả các yếu tố năng lượng trong tương tác protein - phối tử, do đó độ chính xác cao hơn. Nó cũng có thể mô phỏng một số tương tác không phổ biến như sulfur-π hoặc cation-π, thường được xử lý kém trong hàm đánh giá dựa vào kinh nghiệm. Xem xét cơ sở lý thuyết, SF tri thức dựa trên hiểu biết về tương tác nên được áp dụng để xác định hình dạng liên kết protein - phối tử hơn là năng lượng liên kết.
Hình 1.2. Mô tả sơ đồ tính SF dựa vào kiến thức
Trong đó:
ij(r) là mật độ số của cặp nguyên tử protein - phối tử i−j tại khoảng cách r
*ijlà mật độ cặp ở trạng thái tham chiếu
g(r) là mật độ số tương đối của nguyên tử cặp i−j ở khoảng cách r kBlà hằng số Boltzmann, T là nhiệt độ tuyệt đối
Tuy nhiên, phương pháp này đối mặt với vấn đề là một số tương tác trong bộ dữ liệu có sự giới hạn khi xem xét cấu trúc tinh thể, cũng như sự sai lệch khi xác định cấu trúc của môt số protein, do đó tham số thu được có thể không phù
Phân loại các nguyên tử trong thụ thể protein
Sắp xếp nguyên tử theo cặp
Tính toán mật độ cặp nguyên tử ở trạng thái tham chiếu: *ij
Tính toán mật độ cặp nguyên tử: ij(r)
Tính toán mật độ tương đối
g(r) = 𝑖𝑗(𝑟)
*𝑖𝑗(𝑟)
Tính toán thế năng của cặp nguyên tử:
wij(r) = −kBTln[g(r)]
Tổng thế năng của tất cả các cặp nguyên tử:
E𝑏𝑜𝑛𝑑 = ∑ ∑ wij(r)
𝑅
𝑗=1 𝐿
hợp để xem xét rộng rãi, đặc biệt là với các tương tác liên quan đến kim loại hoặc halogen. PMF, DrugScore, SMoG và Bleep là các ví dụ về các hàm dựa vào tri thức, chủ yếu khác nhau về kích thước của các bộ dữ liệu, dạng của hàm năng lượng, định nghĩa của các loại nguyên tử, khoảng cách hoặc các tham số khác.
Hiện nay, hầu hết các nhà nghiên cứu tập trung vào mở rộng thế cặp thành thế nhiều hạt bằng cách tìm ra một vài tham số mới nhằm tăng độ chính xác trong việc dự đoán cấu trúc vì việc thử nghiệm để tìm các giá trị thế năng chỉ phụ thuộc vào thông tin cấu trúc và không phụ thuộc vào ái lực liên kết, do đó có thể tránh được sự sai lệch về ái lực liên kết gây ra do điều kiện thực nghiệm như SF dựa trên thực nghiệm.
1.2.2.4. Hàm đánh giá đồng thuận
Để tận dụng những lợi thế và khắc phục các hạn chế của các SF khác nhau, SF đồng thuận đã được giới thiệu bằng cách kết hợp kết quả từ nhiều hàm SF với nhau. Một bước vô cùng quan trọng trong SF đồng thuận là đảm bảo sự phù hợp, thống nhất phương thức tính toán giữa các SF khác nhau, để từ đó xác định được các trạng thái phù hợp của phối tử hay các liên kết tiềm năng. Tương quan của các SF khác nhau là một vấn đề nên được xem xét, vì nó có thể dẫn đến các sai lệch lớn. X-CSCORE kết hợp các đánh giá PMF, ChemScore và FlexX với các thuật toán giống như DOCK và GOLD, là một ví dụ về phương pháp đánh giá đồng thuận.
1.2.3. Tương tác giữa phối tử và protein
Các tương tác giữa phối tử và protein được biết đến và gặp nhiều trong thiết kế thuốc gồm: tương tác kỵ nước, liên kết hydrogen, tương tác π-π (stacking và T-shaped), tương tác tĩnh điện và tương tác halogen [41]. Trong đó quan trọng nhất là tương tác kỵ nước và liên kết hydrogen.
Hình 1.3. Các tương tác được hình thành trong các phức phối tử và protein