6. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
2.1.2.1. Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase của HER1 và
Tyrosine kinase (TKs) đóng một vai trò quan trọng trong tế bào, các con đường tín hiệu và điều chỉnh phần lớn các quá trình tế bào, chẳng hạn như sự trao đổi chất của tế bào, biệt hóa, tăng sinh và sự chết tế bào. Trong số các TK nổi tiếng, các thành viên của họ tyrosine kinase thụ thể EGFR, bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/HER1 /erbB-1), thụ thể liên quan đến EGFR ở người 2 (HER2/erbB-2 /neu), HER3 (erbB-3), và HER4 (erbB-4) [47].
Thụ thể TK loại I tạo thành một họ protein xuyên màng liên quan đến các khía cạnh khác nhau của sự phát triển, sự tồn tại của tế bào và có liên quan đến sự khởi đầu và tiến triển của một số loại khối u ác tính ở người. Đặc điểm tốt nhất của các protein này là ở thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì HER1 hoặc HER-2. Sự biểu hiện quá mức của HER1 có liên quan đến sự phát triển hoặc tiến triển của ung thư đầu và cổ, phổi, tuyến tụy, bàng quang và ung thư vú. Đặc biệt, sự biểu hiện quá mức của EGFR tương quan với tỷ lệ di căn cao, thời gian sống sót ngắn [48], và tình hình xấu [49] đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi. Tăng biểu hiện của EGFR hoặc các phối tử hoạt hóa của nó, EGF và yếu tố tăng trưởng biến đổi-alpha, tương quan với sự tái phát hoặc tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư bàng quang và tuyến tụy [50]. HER2/ErbB-2 cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của nhiều loại ung thư. Sự biểu hiện quá mức của ErbB-2 xảy ra ở ~ 30% trường hợp ung thư vú và tương quan với di căn [51, 52], tái phát sớm và thời gian sống sót ngắn hơn ở những bệnh nhân này [53]. Biểu hiện ErbB-2 cũng tương quan với tiên lượng xấu trong ung thư ruột kết, buồng trứng và bàng quang [54, 55]. Sự khuếch đại gen ung thư ErbB-2 hoặc protein ErbB-2 biểu hiện quá mức được ghi nhận trong nhiều loại mô tân sinh khác bao gồm ung thư thực quản, dạ dày, phổi, tử cung, tuyến tiền liệt. Sự đồng biểu hiện của mức độ cao của EGFR và ErbB-2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng dường như dẫn đến tiên lượng kém hơn so với biểu hiện quá mức của một trong hai loại enzyme, ngụ ý rằng sự hợp tác của hai protein trong sự phát triển của ung thư nghiêm trọng [56].
HER1 và HER2 có các miền xúc tác kinase tương đồng có chung nhiều đặc tính sinh hóa và động học giống nhau. Hầu hết các chất ức chế phân tử nhỏ của các enzyme này nhắm vào vị trí liên kết ATP được bảo tồn. Do đó, chúng tôi cho rằng có thể thiết kế các phân tử có khả năng ức chế cả hai enzyme.
Chúng tôi đã tổng hợp tài liệu được một số lượng lớn các chất ức chế phân tử nhỏ mạnh nhắm vào cả hai miền xúc tác HER1 và HER2.
Một số loại thuốc tổng hợp được sử dụng làm chất đối chiếu trong nghiên cứu này được trình bày ở Bảng 2.1. Đây là các thuốc tổng hợp đã được FDA công nhận, cho phép sử dụng trong điều trị các bệnh ung thư liên quan đến sự hoạt động quá mức của các thụ thể họ nói trên [52].
Bảng 2.1. Một số loại thuốc tổng hợp đang được sử dụng trong điều trị các bệnh
ung thư có liên quan đến các thụ thể EGFR và HER2
Hợp chất
(Tên thương mại) Công thức phân tử Loại ung thư điều trị
Lapatinib (Tykerb) C29H26ClFN4O4S Ung thư vú Erlotinib (Tarceva) C22H23N3O4
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy
Gefitinib (Iressa)
C22H24ClFN4O3 Ung thư phổi không tế bào nhỏ