6. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
3.1. TÍNH TOÁN HÓA HỌC LƯỢNG TỬ
Trong cây Dừa cạn có 253 hợp chất, tính đến nay, các nhà khoa học đã xác định trong cây có hơn 120 alkaloid khác nhau, 70 trong số chúng được đánh giá có hoạt tính sinh học [64] và một số ít hợp chất flavonoid. Chúng tôi chọn những hợp chất đã được chứng minh bằng thực nghiệm là có hoạt tính sinh học
để tiến hành nghiên cứu khả năng tương tác của chúng với miền tyrosine kinase của HER1 và HER2. Do đó, 16 alkaloid và 4 flavonoid đã được chọn để tiến hành nghiên cứu trong luận văn này. Bảng 3.1 dưới đây tổng hợp về những kết quả nghiên cứu in silico, in vitro, in vivo và lâm sàng của 20 hợp chất đó. Bảng 3.1 cho thấy tiềm năng ức chế của các thành phần trong cây Dừa cạn với một số bệnh và sự quan tâm của các nhà khoa học đến các thành phần hóa học, cũng như dược tính trong cây Dừa cạn. Dữ liệu trong Bảng 3.1 cho thấy, có một số hợp chất đã được nghiên cứu nhiều bằng phương pháp in vitro và in vivo như Kaempferol, Quercetin. Tuy nhiên cũng có một số hợp chất rất ít được quan tâm như Ajmaline, Tabersonine, … Nghiên cứu docking phân tử của các chất này vào một số protein đích cũng đã được thực hiện trong một số nghiên cứu.
Bảng 3.1. Tổng hợp tài liệu về nghiên cứu hoạt tính của các hợp chất có hoạt tính sinh học trong cây Dừa cạn
STT Hợp chất Bệnh – Mục tiêu In-silico In-vitro In-vivo TLTK Alkaloid
1 Ajmalicine Alzheimer – Aβ42, AChE, BuChE, BACE-1, MAO-B
Docking phân tử MIT - [65]
Human CYP2D6 Docking phân tử - - [66]
2 Ajmaline - - - - [67]
3 Alstonine D2 dopamine receptors DR - Assay buffer - [68]
4 Antirhine - - - -
5 Catharanthine Khối u - Tubulin Docking phân tử - - [69]
6 Horhammericine - - - - [64]
7 Lochnericine Bovin Serum Albumin BSA Docking phân tử Spectroscopy - [70]
8 Lochnerine - - - -
9 Perivine - - - -
10 Reserpine Bệnh Alzheimer – Aβ42, AChE, BuChE, BACE-1
Docking phân tử MIT - [65]
Chống oxi hóa – Nrf2 - MTS - [71]
11 Serpentine Tăng huyết áp, rối loạn tim [63]
12 Tabersonine - - - - [64]
13 Tetrahydroalstonine - - - - [61]
14 Vincamine Chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 - PI3K, PKA, CaMKII
- GSIS Chuột đực [72]
15 Vindoline Khối u - Tubulin Docking phân tử - - [69]
Flavonoid
17 Catechin Chống oxi hóa, chống mày đay, chống động kinh, chống tiểu đường -
AChE
Docking phân tử DPPH, Scavenging Assay
- [73]
18 Kaempferol Bảo vệ mạch máu và kháng viêm – Nrf2
- MIT Có [74]
- Tiểu đường - C57BL/6 Mice - - Có [75]
- Chống ung thư - PPAR-γ Docking phân tử, Động lực học phân tử
MM/GBSA
- - [76]
Kháng viêm, chống oxi hóa, chống vi rút - PD-1/PD-L1
Docking phân tử Assay - [77]
Ung thư phổi tế bào nhỏ - Nrf2 - Cell viability Assay
- [78]
Ung thư gan– ALK5 Docking phân tử Assay - [79]
Ung thư vú - MCF-7 - - - [80]
19 Malvidin Kháng viêm - NF- κB Luciferase assay [81]
20 Quercetin Chống ung thư - PPAR-γ, CDK6, Lef1
Docking phân tử Động lực học phân tử
- - [76]
Ung thư dạ dày – EGFR + Động lực học phân tử [82]
Ung thư vú – MCF7-cells, MDA- MB-231
- Assay [83]
Việc lựa chọn ra hợp chất có hoạt tính sinh học và có những sự tương đồng với những phân tử thuốc đối chiếu rất quan trọng để sàng lọc được những hợp chất tiềm năng nhất để ức chế được biểu hiện quá mức của thụ thể HER1- TK và HER2-TK. Tiến hành tối ưu hóa ba phân tử thuốc (chất đối chiếu) và 20 hợp chất ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d,p) thu được các cấu trúc hình học của chúng ở Hình 3.1, Hình 3.2 và Hình 3.3.
Kết quả thu được từ tính toán hóa học lượng tử được dùng để mô phỏng giản đồ thế tĩnh điện (MEP), tính khoảng cách năng lượng HOMO-LUMO và điện tích nguyên tử theo phương pháp Mulliken để lý giải tương tác giữa các phân tử nhỏ và protein.
Lapatinib (C29H26ClFN4O4S)
Erlotinib (C22H23N3O4)
Gefitinib (C22H24ClFN4O3)
1) Ajmalicine (C21H24N2O3)
2) Ajmaline (C20H26N2O2)
3) Asltonine (C21H20N2O3)
4) Antirhine (C19H24N2O)
5) Catharanthine (C21H24N2O2)
6) Horhammericine (C21H24N2O4)
7) Lochnericine (C21H24N2O3)
8) Lochnerine (C20H24N2O2)
9) Perivine (C20H22N2O3)
10) Reserpine (C33H40N2O9)
11) Serpentine (C21H21N2O3+)
12) Tabersonine (C21H24N2O2)
13) Tetrahydroalstonine (C21H24N2O3)
14) Vincamine (C21H26N2O3)
15) Vindoline (C25H32N2O6)
16) Yohimbine (C21H26N2O3)
1) Catechin (C15H14O6)
2) Kaempferol (C15H10O6)
3) Malvidin (C17H15O7+)
4) Quercetin (C15H10O7)