ĐOẠN, LẬP KẾ HOẠCH XẠ TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ THỰC QUẢN 1/3 TRÊN
1.3.1 Nguyên lý của 18F-FDG PET/CT trong ung thư
Mặc dù ban đầu, PET được nghiên cứu và chỉ định trong một số bệnh thần kinh và tim mạch. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng hiện nay, trên 90% số trường hợp chụp PET và PET/CT là sử dụng trong ung thư. PET được đưa vào nghiên cứu trong ung thư từ những năm 1980.
Hình 1.12: Cơ chế bắt giữ 18F-FDG của tế bào ung thư
Nguồn: Rahman và cs [43]
Hiện nay, đồng vị phóng xạ được sử dụng nhiều nhất để chụp PET/CT là Flourine-18 (18F). 18F được gắn với phân tử đường tạo ra dược chất phóng xạ là 18F-FDG (18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose). Chất này có cấu trúc tương tự như glucose (thay nguyên tử hydro ở vị trí số 2 bằng 18F). 18F-FDG được vận chuyển vào tế bào qua các chất vận chuyển glucose ở màng (GLUT). Khi vào trong tế bào, 18F-FDG được phosphoryl hóa bởi men hexokinase II (HK II) trở thành 18F-FDG-6-phosphate. Do không có gốc hydroxyl ở vị trí số 2 nên chất này không được chuyển hóa tiếp tục hay dự trữ dưới dạng glycogen như phân
tử glucose mà bị tích lũy trong tế bào. Các nghiên cứu cho thấy việc tăng bắt giữ 18F-FDG trong tế bào ác tính chủ yếu do hai cơ chế là bộc lộ quá mức các chất vận chuyển glucose ở màng tế bào (GLUT-1, GLUT-3) và tăng hoạt tính các men hexokinase như HK-II.
Hình 1.13: Nguyên lý chụp hình PET
Nguồn: Van Der Veldt và cs [44]
Nguyên lý ghi hình PET được minh họa ở hình 1.13. Đồng vị 18F phân hủy bằng cách phát xạ positron. Gần như tức thì positron bắn ra đi kèm với electron và hai hạt này sẽ thực hiện phản ứng hợp khử. Năng lượng sinh ra từ khối lượng của positron và electron được chia đều thành 2 photon bay ngược chiều nhau, mỗi photon sẽ mang năng lượng có giá trị 511 keV. Mỗi cặp photon như vậy được gọi là cặp trùng phùng (coincidence).
Khi 2 photon được thu nhận tương ứng bởi một cặp detector, phản ứng hợp khử sẽ được nhận định là đã xảy tại điểm nào đó trên đường trục nối 2 detector này. Vòng detector trên thân máy được lắp đặt rất nhiều cặp detector để ghi nhận đồng thời nhiều cặp photon được tạo ra từ bất kỳ vị trí nào trên đối tượng cần chụp hình. PET tái tạo nên ảnh 2D từ các thông tin 1D của quá trình photon phát ra được quan sát từ nhiều góc khác nhau. Cũng có thể tái tạo nên
ảnh 3D bằng cách sử dụng thông tin 2D ở nhiều góc khác nhau. Hệ thống máy tính xử lý cho ra kết quả là những hình ảnh của cơ quan cần khảo sát.
Hình 1.14: Nguyên lý chụp hình PET/CT
Nguồn: Townsend và cs [45]
Khác với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc thông thường như chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hay cộng hưởng từ (CHT), PET ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình sinh - bệnh học và chuyển hóa của các bệnh lý thông qua các dược chất phóng xạ được đánh dấu. Sự kết hợp giữa PET và CLVT trong cùng một hệ thống PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển hóa của tổ chức, cơ quan toàn thân kết hợp với các thông tin về biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CLVT. Hình ảnh PET/CT có giá trị chẩn đoán chính xác hơn các thông tin của PET hay CLVT riêng rẽ.
1.3.2 Các thông số định lượng về chuyển hóa của 18F-FDG PET/CT
PET/CT có ưu điểm hơn các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường là hoạt tính chuyển hóa của khối u có thể được lượng hóa. Trong đó, giá trị hấp thu chuẩn (standard uptake value - SUV) là thông số được sử dụng
phổ biến nhất, được tính bằng tỷ số giữa độ tập trung hoạt tính phóng xạ của mô trong vùng quan tâm (ROI) và liều tiêm, có hiệu chỉnh theo khối lượng cơ thể [56]:
SUV(g /ml) =
Độ tập trung phóng xạ (kBq/ml)
Liều tiêm (MBq) x Khối lượng (kg)
Do tổ chức mỡ không hấp thu FDG khi đói nên ở các BN béo phì, chỉ số SUV thường cao hơn BN bình thường. Vì vậy, các hướng dẫn thực hành đều khuyến cáo nên đánh giá SUV hiệu chỉnh theo khối lượng cơ thể nạc (lean body mass - LBM). Lúc này, SUV được tính như sau:
Độ tập trung phóng xạ (kBq/ml) SUV(g/ml)
= Liều
tiêm(MBq)
x LBM
Trong đó, chỉ số LBM tính theo công thức của James [47]:
- Đối với nam giới: LBM = 1,1 x Cân nặng - 128 x (Cân nặng/Chiều cao)2 - Đối với nữ giới: LBM = 1,07 x Cân nặng - 148 x (Cân nặng/Chiều cao)2
Các thông số chuyển hóa cơ bản trong đánh giá định lượng PET gồm: SUVmax, SUVmean và SUVpeak. SUVmax là giá trị SUV lớn nhất đo được tại một điểm ảnh (pixel) trong khối u. Sở dĩ SUVmax được sử dụng rộng rãi vì nó không phụ thuộc vào người phân tích. Tuy nhiên, do tính không đồng nhất của khối u nên SUVmax không đại diện cho toàn bộ hoạt tính của cả khối u đó. SUVmean được tính bằng giá trị trung bình SUV của toàn bộ khối u nên có tính đại diện cao hơn SUVmax. Tuy nhiên, thông số này phụ thuộc vào cách xác định thể tích khối u của người phân tích. Thông thường, có thể xác định thể tích khối u theo ngưỡng SUV hoặc theo tỷ lệ phần trăm SUVmax. SUVpeak là thông số vừa mang tính ổn định như SUVmax, vừa mang tính đại diện như SUVmean. SUVpeak được định nghĩa là giá trị SUV trung bình cao nhất của một vùng quan tâm hình cầu có thể tích 1 ml trong khối u, xung quanh điểm ảnh SUVmax. SUVpeak ít bị ảnh hưởng bởi người phân tích như SUVmean và được sử dụng trong đánh giá đáp ứng điều trị.
Hình 1.15: Tính không đồng nhất của khối u trên hình ảnh 18F-FDG PET
Hình vuông đại diện cho SUVmax: điểm ảnh có giá trị SUV cao nhất trong khối u. Hình tròn đại diện cho SUVpeak: vùng quan tâm hình cầu 1 ml có giá trị SUV trung bình cao nhất trong khối u. Nguồn: Joo Hyun O và cs [46]
Gần đây, các thông số đánh giá tải lượng khối u (tumor burden) như thể tích chuyển hóa khối u (metabolic tumor volume - MTV) và tổng lượng chuyển hóa đường tổn thương (total lesion glycolysis - TLG) cũng được đề cập khá nhiều trong các nghiên cứu. Tuy nhiên, việc đánh giá các thông số này rất phức tạp và cần phải có phần mềm chuyên biệt. Hiện tại, đánh giá đáp ứng điều trị theo MTV và TLG chưa được ứng dụng rộng rãi trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng. Tuy vậy, các thông số này có nhiều triển vọng trở thành công cụ hữu ích trong đánh giá và tiên lượng đáp ứng điều trị và sống thêm [15], [48].
MTV được xác định bằng thể tích chuyển hóa của tổn thương trên 18F- FDG PET/CT. Thông thường, MTV có thể được xác định tự động hoặc bán tự động bằng phần mềm dựa theo ngưỡng giá trị tuyệt đối (ví dụ 2,5) hoặc giá trị tương đối (tỷ lệ phần trăm) của SUVmax. TLG được xác định bằng tích giữa SUVmean và MTV của tổn thương tương ứng [46]:
Hình 1.16: MTV khối u thực quản trên 18F-FDG PET/CT
Thể tích chuyển hóa khối u (MTV) được vẽ tự động bằng phần mềm với ngưỡng 40% giá trị SUVmax. Nguồn: Seung Hwan Moon và cs [49]
1.3.3 Vai tro của 18F-FDG PET/CT trong đánh giá giai đoạn, lập kế hoạch xạ trị và tiên lượng UTTQ 1/3 trên
Vai trò của 18F-FDG PET/CT trong đánh giá giai đoạn a) Đánh giá giai đoạn u (T)
18F-FDG PET/CT có giá trị cao trong phát hiện và định vị tổn thương UTTQ nguyên phát. Theo Kato, 18F-FDG PET/CT có độ nhạy 80% trong đánh giá giai đoạn khối u. Độ nhạy tương ứng với các giai đoạn T1,T2,T3,T4 là 43%, 83%, 97% và 100% [50]. Mặc dù CLVT có độ phân giải cao hơn nhưng theo Liberale, không có sự khác biệt giữa 18F-FDG PET/CT và CLVT trong đánh giá xâm lấn u, với độ nhạy tương ứng là 87% và 84% [51]. Giá trị SUVmax cũng được sử dụng trong dự báo giai đoạn khối u. Theo Huang và cộng sự, độ chính xác của 18F-FDG PET/CT là 73,3% khi sử dụng ngưỡng SUVmax 0 - 1,9 cho khối u T0, ngưỡng 2,0 - 4,4 cho u T1, ngưỡng 4,5 - 6,5 cho u T2, ngưỡng 6,6 - 13,0 cho u T3 và ngưỡng > 13,0 cho u T4 [52]. 18F- FDG PET/CT còn có vai trò quan trọng trong phát hiện tổn thương thực quản nhiều vị trí, đặc biệt
trong trường hợp tổn thương u nguyên phát gây chít hẹp thực quản khiến nội soi không thể khảo sát được phần thực quản phía dưới.
Tuy nhiên, 18F-FDG PET/CT có độ nhạy thấp trong trường hợp khối u có độ biệt hóa cao và thể chế nhày. Bên cạnh đó, do hạn chế về độ phân giải nên phương pháp này thường bỏ sót tổn thương kích thước nhỏ (< 4 mm) và khó phân biệt được mức độ xâm lấn tới lớp nào của thành thực quản.
b) Đánh giá giai đoạn hạch (N)
Do hệ thống bạch huyết của thành thực quản xuất phát ngay từ hạ niêm mạc nên UTTQ có thể di căn hạch ngay cả khi khối u nguyên phát còn nhỏ. Quy luật di căn hạch không phụ thuộc nhiều vào vị trí khối u. Có tới 12% bệnh nhân UTTQ 1/3 trên di căn hạch ổ bụng và 27% bệnh nhân UTTQ 1/3 dưới di căn hạch cổ [53]. Di căn hạch là yếu tố tiên lượng độc lập, tỷ lệ sống thêm 5 năm ở nhóm không có di căn hạch là 42-72%, ở nhóm di căn hạch là 10-12% [54].
Thông thường, ngưỡng SUVmax để xác định hạch di căn trên 18F-FDG PET/CT theo các nghiên cứu là 2,5 [55]. Các phân tích gộp cho thấy 18F-FDG PET/CT có độ nhạy 51 - 57%, độ đặc hiệu 84 - 91% trong phát hiện di căn hạch UTTQ [56], [57]. 18F-FDG PET/CT có độ nhạy không cao trong chẩn đoán di căn hạch là do phần lớn các hạch di căn trong ung thư thực quản có kích thước nhỏ. Nếu kích thước hạch dưới ngưỡng phân giải (< 4 mm) thì phương pháp này không phát hiện được. Bên cạnh đó, các hạch viêm cũng gây dương tính giả trên 18F-FDG PET/CT.
c) Đánh giá di căn xa (M)
Hiện nay, các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo sử dụng 18F-FDG PET/CT để đánh giá giai đoạn trước khi điều trị triệt căn UTTQ do khả năng phát hiện di căn xa và ung thư kết hợp. Tổn thương di căn xa chiếm 20-30% các bệnh nhân UTTQ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Các vị trí di căn xa hay gặp gồm phổi, gan, xương, tuyến thượng thận. Theo Kinkel, khi đánh giá di căn
gan, độ nhạy của 18F-FDG PET, CLVT, CHT tương ứng là 90%, 63%, 76% [58]. Trong phát hiện di căn xương, nhất là tổn thương dạng hủy xương, độ nhạy và độ đặc hiệu của PET (92% và 93%) cao hơn xạ hình xương (77% và 84%) [59]. Độ nhạy của 18F-FDG PET giảm khi tổn thương di căn có kích thước
< 1cm. 18F-FDG PET/CT còn giúp phát hiện ung thư kết hợp ở 5,5 - 8% bệnh nhân UTTQ [60], [61]. Các ung thư kết hợp thường xuất hiện ở dạ dày, đầu- cổ, đại tràng, tuyến giáp và phổi.
Vai trò của 18F-FDG PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị
Trong lập kế hoạch XTĐBL, việc xác định chính xác các thể tích điều trị là ưu tiên hàng đầu nhằm đảm bảo điều trị đúng tổn thương ác tính và hạn chế tác dụng phụ cho bệnh nhân. Tại các trung tâm xạ trị hiện nay, CLVT vẫn là phương tiện cơ bản trong lập kế hoạch điều trị UTTQ. Tuy nhiên, việc xác định ranh giới tổn thương thực quản theo trục dọc và phân biệt hạch di căn kích thước nhỏ bằng hình ảnh CLVT là rất khó khăn. Các tiêu chí xác định tổn thương trong UTTQ chủ yếu dựa vào kích thước như dày thành thực quản ≥ 5 mm và hạch có kích thước trục ngắn ≥ 10 mm [62], [63].
Gần đây, 18F-FDG PET/CT ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong lập kế hoạch xạ trị UTTQ do những ưu điểm sau:
- Hình ảnh chuyển hóa của 18F-FDG PET/CT không những cho phép xác định rõ ranh giới khối u mà còn phát hiện thêm hạch bất thường có kích thước dưới 10 mm và nhờ đó khắc phục được những hạn chế của CLVT.
- 18F-FDG PET/CT có thể phân biệt tổn thương u với tổ chức xơ hóa và phù nề giúp giảm thể tích điều trị, hạn chế tác dụng phụ trên mô lành.
- 18F-FDG PET/CT giúp giảm sai số xác định thể tích u giữa các lần lập kế hoạch và giữa các bác sỹ xạ trị.
- 18F-FDG PET/CT là một công cụ giá trị trong xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh, góp phần quyết định để thực hiện kỹ thuật nâng liều đồng thời. Đây là kỹ thuật tiên tiến trong XTĐBL.
Ứng dụng 18F-FDG PET/CT trong lập kế hoạch XTĐBL giúp tối ưu hóa các ưu điểm của kỹ thuật xạ trị này. Nhờ đó, các tổn thương được điều trị một cách chọn lọc và hạn chế tác dụng phụ trên bệnh nhân. Cơ quan năng lượng nguyên tử quốc tế (IAEA) và hội Y học hạt nhân châu Âu đều khuyến cáo sử dụng 18F-FDG PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị UTTQ [64], [65].
Có hai cách thức kết hợp 18F-FDG PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị gồm lập kế hoạch trực tiếp trên hình ảnh 18F-FDG PET/CT mô phỏng và lập kế hoạch trên CLVT mô phỏng có tham khảo hình ảnh 18F-FDG PET/CT. Để thực hiện được điều này, hệ thống PET/CT phải đảm bảo các yêu cầu như có bàn phẳng và hệ laser định vị không gian ba chiều gắn trong phòng chụp. Đa phần các trung tâm đều tận dụng hệ thống PET/CT chẩn đoán, trang bị thêm các dụng cụ cần thiết để có thể sử dụng vào mục đích mô phỏng xạ trị. Chỉ có các trung tâm lớn được đầu tư mới có hệ thống PET/CT mô phỏng chuyên biệt cho xạ trị. Để xác định thể tích khối u bằng 18F-FDG PET/CT, người ta dựa vào ngưỡng SUV hoặc dựa vào hoạt tính phóng xạ của gan [66]. Theo một số tác giả, ngưỡng SUV = 2,5 hoặc 20% của SUVmax là tối ưu để xác định ranh giới tổn thương u [10], [67]. Tuy nhiên, việc xác định khối u theo ngưỡng SUV phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: kỹ thuật tiêm, thời gian từ lúc tiêm FDG tới lúc chụp, trạng thái chuyển hóa đường của BN, kích thước tổn thương và bản chất khối u. Chính vì vậy, để đảm bảo chụp PET/CT đạt kết quả tốt nhất, các khâu từ kiểm chuẩn máy, công tác chuẩn bị bệnh nhân, quy trình chụp hình và xử lý hình ảnh đều cần được thực hiện một cách chặt chẽ.
Nghiên cứu hồi cứu của Vrieze trên 30 bệnh nhân so sánh giá trị của 18F- FDG PET/CT với CLVT kết hợp siêu âm nội soi trong vẽ thể tích điều trị cho thấy 18F-FDG PET/CT làm tăng thể tích điều trị ở 10% BN và giảm thể tích điều trị ở 10% BN. Tác giả khuyến cáo rằng với những tổn thương có đặc điểm di căn trên PET mà không rõ trên CLVT hoặc siêu âm nội soi đều nên được bao gồm trong thể tích điều trị [68]. Nghiên cứu của Moureau chỉ ra 18F-FDG
PET/CT xác định tăng thể tích u nguyên phát ở 21% và giảm thể tích ở 35% BN so với CLVT. Do đó, thể tích phổi bị chiếu xạ cũng thay đổi ở 74% BN [69]. Theo Konski, kích thước theo trục dọc khối u xác định trên CLVT lớn hơn trên siêu âm nội soi hoặc 18F-FDG PET/CT; siêu âm nội soi phát hiện thêm các hạch di căn cạnh thực quản và thân tạng so với CLVT và 18F-FDG PET/CT [70]. Phân tích gộp của Christina T. Muijs cho thấy 18F-FDG PET/CT phát hiện hầu hết các khối u thực quản, với độ nhạy và độ đặc hiệu trong phát hiện di căn hạch tương ứng là 30-93% và 79-100%; 18F-FDG PET/CT giúp thay đổi thể tích điều trị trong lập kế hoạch xạ trị [71].
Hình 1.17: Xác định khối u thực quản trên CLVT và 18F-FDG PET/CT