Tiêu chuẩn trong điểu trị u cơ trơn ác tính vẫn còn chưa rõ ràng với các tiêu chí độ ác tính cao, khối u lớn (trên 5 cm) thì tiên lượng xấu hơn. Với khối u nhỏ hơn 3 cm và khu trú hơn (≤ T2) thì phẫu thuật sẽ cho kết quả khả quan hơn. Năm 1994, Khalifa tổng kết 135 trường hợp u cơ ác tính ở trực tràng trong y văn thấy 67,5% tái phát sau khi cắt bỏ khu trú tổn thương và đã đưa ra khuyến cáo nên cắt cụt và nạo vét rỗng rãi đối với u ở vị trí này. Mặc dù nhiều
ý kiến trong điều trị như hóa xạ trị sau trước mổ hay sau mổ tuy nhiên theo tác giả Berna O. thì tiên lượng u cơ trơn ác tính ở trực tràng còn xấu với tỉ lệ sống 5 năm sau mổ chỉ 20% [30].
Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản trong u cơ trơn ác tính, hóa trị liệu cũng chỉ có tác dụng một phần, hơn nữa biện pháp điều trị đích hiện tốt cho GIST nhưng lại không hiệu quả cho loại u này. Năm 2016, nhóm tác giả Tomasz cũng đồng quan điểm phẫu thuật triệt để vẫn là tối ưu trong vấn đế điều trị u cơ trơn ác tính, phẫu thuật ít xâm lấn hay nội soi là lựa chọn và không cần thiết phải nạo vét hạch rộng rãi như đối với ung thư biểu mô. Xạ trị gần như không có tác dụng, còn hóa chất thì hiệu quả còn rất hạn chế, như doxorubicin và ifofamide tỉ lệ đáp ứng cũng chỉ 15-20%, những thuốc rất mới như trabectedin kết hợp gemcitabin hoặc pazopanib cũng chưa có hiệu quả rõ ràng [33].