Cyclophosphamid là dạng ester phosphamide mechlorethamine vòng. Cyclophosphamid được chuyển hóa nhờ gan và các enzym nội bào thành hoạt chất 4-hydroxycyclophosphamid, aldophosphamid, acrolein và phosphamid mustard có khả năng alkyl hóa (Sơ đồ 1.1). Trong gan, cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai mạch trên DNA. Nhờ sự alkyl hóa DNA, cyclophosphamid có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã của DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế sự
phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây nhiều tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô.
Sơđồ 1.1. Quá trình chuyển hóa cyclophosphamid tại gan
CPA: cyclophosphamide; 4-OH-CPA: 4-hydroxycyclophosphamide; ALDH: aldehyde dehydrogenase; GST: glutathione S-transferase; ADH: alcohol dehydrogenase; Toxic agent chloroacetaldehyde; toxic byproduct acrolein.
¾ Máu và tủy xương: Cyclophosphamid có thể gây suy tủy ở các mức độ khác nhau, liên quan đến giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu, thường giảm bạch cầu kèm theo nguy cơ nhiễm trùng thứ cấp và giảm tiểu cầu kèm theo nguy cơ xuất huyết. Thiếu máu kèm theo giảm hemoglobin. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào một đến hai tuần khi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3 đến 4 tuần.
¾ Đường tiêu hóa: Cyclophosphamid gây ra tác dụng phụ đường tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa. Hiếm khi có chán ăn, tiêu chảy, táo bón và viêm miệng.
¾ Thận và tiết niệu: Sau khi được thải trừ ra nước tiểu, cyclophosphamid và các chất chuyển hóa chúng dẫn đến những thay đổi trên đường tiết niệu, đặc biệt là
bàng quang. Viêm bàng quang xuất huyết, tiểu ra máu vi thể và đại thể là những biến chứng phụ thuộc vào liều thường gặp khi điều trị
¾ Đường sinh dục: Do đặc tính về cơ chế tác dụng của gốc alkyl, cyclophosphamid được cho là gây ra suy giảm khả năng sinh tinh trùng, đôi khi không phục hồi dẫn đến không có tinh trùng hoặc giảm tinh trùng kéo dài; rối loạn phóng noãn bất phục hồi dẫn đến vô kinh hoặc nồng độ hormon sinh dục nữ thấp.
¾ Gan: Một số ít trường hợp tổn thương chức năng gan được ghi nhận thể hiện bằng tăng các chỉ số lâm sàng tương ứng AST, ALT, phosphatase kiềm, bilirubin. Bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch ghi nhận ở khoảng 15 - 50 % bệnh nhân dùng liều cao cyclophosphamid kết hợp với busulfan hay xạ trị toàn thân trong khi ghép tủy xương tương đồng. Ngược lại bệnh lý thuyên tắc tĩnh mạch hiếm ghi nhận được ở bệnh nhân thiếu máu bất sản dùng liều cao cyclophosphamid đơn thuần. Hội chứng này thường xảy ra vào tuần lễ thứ 1 - 3 sau khi ghép tủy và được biểu hiện bằng tăng cân đột ngột, gan to, báng bụng, tăng bilirubin trong máu. Bệnh não do gan cũng có thể xảy ra.
¾ Hệ thống tim mạch và hô hấp:
Ở một số trường hợp riêng lẻ, viêm phổi, viêm phổi mô kẽ dẫn đến bệnh lý xơ phổi mô kẽ mãn tính có thể xảy ra khi sử dụng cyclophosphamid.
Bệnh cơ tim thứ phát xảy ra do các thuốc kìm tế bào và biểu hiện bằng rối loạn nhịp tim, thay đổi điện tâm đồ và chức năng tống máu của tâm thất trái đã được báo cáo, đặc biệt là sau khi dùng liều cao cyclophosphamid (120 - 240 mg/kg cân nặng cơ thể). Tác dụng trên tim của cyclophosphamid có thể tăng thêm ở bệnh nhân đã được xạ trị trước đây ở vùng tim và được điều trị hỗ trợ bằng anthracylin hay pentostatin.
Ngoài ra cyclophosphamid còn gây ra một số tác dụng phụ khác như thay đổi sắc tố ở lòng bàn tay, móng tay và bàn chân; gây viêm da và niêm mạc; các phản ứng mẫn cảm kèm theo sốt; giảm thị lực tạm thời và các đợt chóng mặt; một số trường hợp riêng lẻ bị viêm tuỵ cấp.
Cyclophosphamid cũng là nguyên nhân gây ra sự teo bao buồng trứng với liều uống 20 mg/kg thể trọng. Tiêm phúc mô cyclophosphamid với liều cao, thời gian dài làm mất các nang trứng trung bình – lớn.