Cỏc thuốc gión mạch phổi được sử dụng trong tăng ALĐMP gồm cú NO đường hớt, Bosentan, Sildenafil, Iloprost...Tuy nhiờn tựy theo cỏc chế phẩm sử dụng phự hợp trong hồi sức hay khụng là vấn đề cần cõn nhắc. Cỏc chế phẩm tỏc động nhanh, hiệu quả ngay giai đoạn hồi sức là iNO, Iloprost đường hớt và đường tĩnh mạch.
1.4.3.1. Nitric Oxide (NO)
NO dựng qua đường hụ hấp (NO inhaler - iNO) đó chứng minh được hiệu quả trờn tăng ALĐMP trong nhiều nghiờn cứu. Trong tăng ỏp phổi lõu ngày, iNO làm giảm đỏng kể PAPm và PVR mà khụng làm ảnh hưởng trờn
31
sức cản mạch mỏu ngoại vi (SVR) và cung lượng tim (CO). Tuy vậy, sử dụng NO cũng cần chỳ ý đến những biến chứng, nhất là tỡnh trạng Methemoglobin mỏu khi dựng NO kộo dài với nồng độ cao. Và khi ngưng thuốc phải giảm dần nồng độ thuốc, khụng ngưng thuốc đột ngột trỏnh hiện tượng tăng ALĐMP trở lại (rebound) [57], [87], [92], [93], [94].
1.4.3.2. Prostacyclin
1.4.3.2.1. Prostacyclin tổng hợp và cỏc chất tương tự Prostacyclin
Prostacyclin được sản xuất chủ yếu bởi tế bào nội mạch, cú tỏc dụng gión mạch, chống ngưng tập tiểu cầu nội sinh, đồng thời cú tỏc dụng bảo vệ tế bào và chống lại sự quỏ sản. Chuyển hoỏ Prostacyclin khụng đỳng quy tắc được tỡm thấy ở bệnh nhõn tăng ALĐMP. Bằng chứng là sự giảm nồng độ men tổng hợp Prostacyclin ở động mạch phổi và giảm nồng độ sản phẩm chuyển hoỏ prostacyclin trong nước tiểu. Đến nay người ta vẫn chưa xỏc định được chuyển hoỏ prostacyclin bất quy tắc là nguyờn nhõn hay hậu quả của tăng ALĐMP. Prostacyclin được sử dụng phổ biến nhờ tổng hợp được cỏc chất cú dược lực khỏc nhau nhưng cú dược động học tương tự nhau [4], [33], [90].
Epoprostenol: Là hợp chất ổn định, dạng khụ đụng lạnh, hoà tan trong dung dịch đệm kiềm tớnh (glycine). Thời gian bỏn thải trong hệ tuần hoàn ngắn 3-5 phỳt, nhanh chúng chuyển thành sản phẩm giỏng hoỏ, ổn định ở nhiệt độ phũng trong 8 tiếng. Khởi đầu điều trị với liều 2 - 4 ng/kg/phỳt, sau 2 - 4 tuần đầu tiờn cần đạt liều 10 - 15 ng/kg/phỳt. Liều tối ưu thường trong khoảng 20 - 40 ng/kg/phỳt. Tỏc dụng phụ thường gặp là núng bừng mặt, đau hàm, tiờu chảy, đau đầu, đau lưng, đau chõn và bàn chõn, đau quặn bụng, buồn nụn và hiếm gặp là tụt huyết ỏp. Một số trường hợp cú thể gặp cổ chướng do epoprostenol làm tăng tớnh thấm của phỳc mạc. Nhiễm trựng, rối loạn chức năng co búp cơ tim cú thể xảy ra. Trỏnh ngừng đột ngột epoprostenol vỡ cú thể gõy hiện tượng hồi ứng làm nặng thờm tăng ALĐMP, thậm chớ gõy tử vong [33], [90].
32
Treprostinil: Treprostinil là một dẫn xuất của epoprostenol loại
benzidene ba vũng. Tớnh chất hoỏ học ổn định, thớch hợp cho việc sử dụng ở nhiệt độ mụi trường và trong một dung dịch sinh lý. Những đặc điểm này cho phộp sử dụng thuốc bằng đường tĩnh mạch hoặc tiờm dưới da. Năm 2002, FDA đó cụng nhận việc sử dụng treprostinil ở những bệnh nhõn tăng ALĐMP cú NYHA II, III và IV [33], [41], [90].
Sodium beraprost: là dẫn xuất prostacyclin đầu tiờn cú tớnh chất hoỏ học ổn định và hiệu quả qua đường uống. Thuốc hấp thu nhanh chúng nếu uống lỳc đúi, nồng độ đỉnh đạt sau 30 phỳt và thời gian bỏn huỷ là 35 - 40 phỳt. Beraprost được dựng tại Nhật và Hàn quốc cho tăng ALĐMP tiờn phỏt, nhưng khụng được cụng nhận ở Mỹ và chõu Âu [41], [66]
1.4.3.2.2. Iloprost.
Là một dẫn chất của Prostacyclin cú tớnh chất hoỏ học ổn định, Iloprost co thể sử dụng dưới 2 dạng là truyền tĩnh mạch và phun khớ dung. Gần đõy cú nhiều nghiờn cứu chứng minh Iloprost khi dựng đường tĩnh mạch cũng như khớ dung đều cú hiệu quả làm giảm PAPm và PVR, cũng như làm cải thiện cung lượng tim [11], [35], [36], [37], [41].
Dạng truyền tĩnh mạch
Theo tỏc giả TW. Higenbottam và cộng sự năm 1998 nghiờn cứu hồi cứu trờn 45 bệnh nhõn tăng ỏp phổi nguyờn phỏt từ 1995 - 2002 dựng Iloprost truyền tĩnh mạch. 42 trong số 45 bệnh nhõn được tiến hành thụng tim đo cỏc chỉ số huyết động học trước và sau khi dựng Iloprost như: CI (cardiac index), PVR, PAPm, huyết ỏp trung bỡnh và chỉ số oxy mỏu tĩnh mạch chộn SvO2. Kết quả cho thấy liều Iloprost lý tưởng trong nghiờn cứu này là 1,5 ± 0,8 (0.5 - 4) ng/kg/phỳt, với liều này người ta thấy CI, PVR, PAPm và SvO2 cải thiện một cỏch đỏng kể (p = 0,001) và huyết ỏp trung bỡnh hầu như khụng thay đổi (80 mmHg so với 77 mmHg sau điều trị, p = 0,11) [36].
33
Dạng iloprost truyền tĩnh mạch trong nhiều nghiờn cứu đó chứng tỏ giảm tỷ lệ tử vong trờn cỏc bệnh nhõn tăng ỏp phổi nặng. Tuy nhiờn, khi dựng qua đường truyền tĩnh mạch, thuốc cú thể ảnh hưởng đến huyết ỏp, nhất là trong những trường hợp huyết động khụng ổn định. Ngoài ra, dựng lõu ngày cú thể xảy ra tỡnh trạng dung nạp thuốc và tỡnh trạng nhiễm trựng catheter nờn ớt nhiều cũng cú những hạn chế nhất định.
Dạng phun khớ dung
Trong nghiờn cứu của tỏc giả H. Olschewski so sỏnh hiệu quả khi dựng iloprost dạng hớt liều 2,5 - 5 mg/kg/lần (dựng 6 - 9 lần/ngày, trung bỡnh 30mg/ngày) so với placebo. Tổng số cú 203 bệnh nhõn tăng ALĐMP nặng với NYHA III - IV tham gia nghiờn cứu. Tiờu chớ của nghiờn cứu này đạt được khi sau 12 tuần điều trị, NYHA tăng ớt nhất 1 bậc hoặc chiều dài đoạn đường mà bệnh nhõn đi bộ trong 6 phỳt tăng ớt nhất 10%, mà khụng cú những rối loạn lõm sàng nguy hiểm. Kết quả cú 16,8% số bệnh nhõn dựng iloprost đạt được tiờu chớ nghiờn cứu, so với nhúm chứng placebo là 4,9% (p = 0,007). Chiều dài đoạn đường đi bộ trong 6 phỳt tăng 36,4m ở nhúm iloprost (p = 0,004). Cỏc chỉ số huyết động học cải thiện rất đỏng kể sau 12 tuần điều trị thở khớ dung iloprost (p < 0,001), trong khi nhúm chứng cỏc chỉ số huyết động học đều xấu hơn. Ngoài ra, cỏc lợi ớch lõm sàng khỏc của điều trị iloprost là cải thiện NYHA (p = 0,03), cải thiện tỡnh trạng khú thở (p = 0,015), và cải thiện chất lượng cuộc sống (p = 0,026) [67].
Tỏc giả H. Olschewski trong một nghiờn cứu khỏc tiến hành trờn 63 bệnh nhõn tăng ALĐMP với NYHA II - IV được điều trị khớ dung iloprost trong 2 năm. Nghiờn cứu xỏc nhận độ an toàn trong chỉ định và cải thiện khả năng vận động của iloprost. Tuy nhiờn, kết quả quan trọng của nghiờn cứu này là iloprost cú thể cải thiện khả năng sống cũn lõu dài cho bệnh nhõn. Khả năng sống cũn của cỏc bệnh nhõn trong nghiờn cứu lờn đến 91,4% so với tỷ lệ dự đoỏn là 63,1% [65].
34
Nghiờn cứu của tỏc giả Michael Wlterhalter năm 2008 trờn đối tượng bệnh nhõn tăng ALĐMP sau PT tim bẩm sinh cú dựng Iloprost khớ dung thấy kết quả PAPm, PVR, cung lượng tim được cải thiện rừ rệt P < 0,0001 [93].
1.4.3.3. Bosentan
Bosentan là thuốc đối khỏng điểm tiếp nhận nội mạc mạch mỏu (receptor của Endothelin 1 ET-1), cú tỏc dụng làm gión mạch phổi và chống lại sự tăng sinh quỏ phỏt cơ trơn thành động mạch phổi. Nhiều nghiờn cứu lõm sàng chứng minh bosentan cú hiệu quả làm giảm ỏp lực động mạch phổi, giảm PVR, cải thiện huyết động học cho bệnh nhõn, cải thiện khả năng vận động, cải thiện khả năng sống cũn [49], [54]. Theo hướng dẫn mới đõy của Hiệp hội bỏc sỹ lồng ngực Mỹ về điều trị tăng ỏp phổi, người ta khuyến cỏo dựng bosentan cho cỏc bệnh nhõn NYHA III - IV mà khụng dựng được ức chế canxi. Tuy nhiờn hiện tại giỏ thành bosentan ở Việt Nam vẫn cũn khỏ cao, điều này làm cho bệnh nhõn khú tiếp cận được với điều trị [8].
1.4.3.4. Sildenafil
Sildenafil là chất ức chế men phosphodiesterase-5 cú hiệu quả trờn huyết động trong cỏc trường hợp tăng ỏp phổi. Mới đõy, Sildenafil đó được chấp thuận như là 1 trong những thuốc điều trị tăng ỏp phổi [66]. Trong 1 mụ tả hồi cứu 8 trường hợp bệnh nhõn người lớn được sửa van 2 lỏ hoặc đặt dụng cụ hỗ trợ thất cú tăng ỏp phổi, người ta thấy rằng dựng Sildenafil làm giảm đỏng kể PAPm và PVR nhưng chỉ làm giảm huyết ỏp khụng đỏng kể.
Trờn những bệnh nhõn ổn định, dựng Sildenafil đơn độc hoặc phối hợp với NO hay Iloprost đều giỳp giảm PAPm và PVR và tăng cung lượng tim. Trờn bệnh nhõn tăng ỏp phổi nguyờn phỏt, Sildenafil cũng giỳp cải thiện cung lượng tim rất đỏng kể. Thờm vào đú, cú vài tỏc giả cũn cho rằng Sildenafil cú thể cải thiện tuần hoàn phổi và tưới mỏu cơ tim sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành [12], [33], [40].
35
Tỏc giả Trachte và cộng sự trong 1 bỏo cỏo mới xuất bản gần đõy đó cho thấy rằng sildenafil cú tỏc dụng dón mạch phổi rất tốt khi sử dụng chung với những thuốc dón mạch phổi khỏc cho những bệnh nhõn tăng ỏp phổi sau phẫu thuật tim. Tỏc giả dựng sildenafil với liều 25 - 50mg cho cỏc bệnh nhõn người lớn đó cú sử dụng milrinone, nitroglycerine hoặc sodium nitroprusside truyền tĩnh mạch và NO nhằm cai cỏc thuốc này. Sau liều đầu tiờn sildenafil 25 - 50mg, tỏc giả ghi nhận ỏp lực động mạch phổi trung bỡnh giảm 20% sau 30 phỳt và 22% sau 60 phỳt (p <0,05). Sức cản mạch mỏu phổi PVR giảm 49% sau 30 phỳt và 44% sau 60 phỳt (p < 0,05). Tỏc giả cũn ghi nhận sildenafil khụng cú ảnh hưởng trờn chỉ số tim, trờn huyết ỏp trung bỡnh và trờn sức cản mạch mỏu hệ thống [86]. Ngoài ra, cũn nhiều tỏc giả như Bentlin MR [12], Nemoto S [63] cũng cú những bỏo cỏo về việc sử dụng thành cụng sildenafil để điều trị tăng ỏp phổi sau mổ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
36
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU