3.1. TỔNG HỢP HểA HỌC VÀ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU PHỔ
Đề tài đó tổng hợp được 51 dẫn chất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC. Cỏc dóy dẫn chất 3a-f, 5a-f, 7a-f, 9a-h, 11a-d, 13a-f và chất 23 được thiết kế dựa trờn cấu trỳc SAHA nhưng thay đổi nhúm nhận diện bề mặt là nhõn phenyl trong SAHA bằng vũng benzothiazol (dóy chất 3, 5, 7, 9, 11, 13), vũng thiazol (chất 23). Do cấu trỳc nhúm nhận diện bề mặt khỏc nhau nờn độ dài cầu nối nằm trong kờnh enzym cũng phải khảo sỏt lại để xỏc định được độ dài thớch hợp giỳp cho nhúm chức hydroxamic tiến gần đến trung tõm hoạt động và cú tương tỏc đủ mạnh để thể hiện được hoạt tớnh trờn HDAC [6,23,51]. Đề tài cũn tiến hành tổng hợp dóy 17a-c, f, h; dóy 20a-h và chất 26 là dẫn chất của SAHA với nhúm nhận diện bề mặt là vũng phenyl gắn cỏc nhúm thế khỏc nhau và cầu nối được đưa thờm một liờn kết amid. Toàn bộ quỏ trỡnh tổng hợp được thực hiện tại bộ mụn Húa dược, trường Đại học Dược Hà Nội.
Dưới đõy là kết quả tổng hợp và phõn tớch dữ liệu phổ giỳp khẳng định cấu trỳc của cỏc chất.
3.1.1. Cỏc dẫn chất N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid và N1-
(benzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid
3.1.1.1. Kết quả tổng hợp
Cỏc dẫn chất 3a-f và 5a-f được tổng hợp theo sơ đồ 3.1 dưới đõy:
Tổng hợp N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3a)
Để tổng hợp được chất 3a phải qua bước trung gian là tổng hợp acid 4-
(benzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2a). Tiến hành tổng hợp chất 2a như sau (Phương phỏp A): Cõn 450 mg (3 mmol) 2-aminobenzothiazol (1a) vào bỡnh cầu đỏy
trũn dung tớch 50 ml. Hũa tan bằng 5 ml DMF rồi thờm 400 mg (4 mmol) anhydrid succinic; 0,5 ml pyridin. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ, kốm gia nhiệt 50 – 60oC. Sau đú, chuyển từ từ hỗn hợp sau phản ứng vào 30 ml nước lạnh, thờm 5 ml HCl 5%, xuất hiện tủa. Lọc và rửa tủa bằng nước cất. Sấy tủa ở nhiệt độ 70oC. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (615 mg). Hiệu suất: 82%; nhiệt độ núng chảy (tnc): 241-243oC; Rf = 0,2 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3399 (OHacid), 2970 (CH2),
1697 (C=O), 1606/1561/1449 (C...C), 789/749 (Car-H). EI-MS: (M = 250) m/z 251 [M+1] +; 250 [M]+•.
Từ chất 2a, thực hiện phản ứng với hydroxylamin để thu được chất 3a. Tiến
hành (Phương phỏp B): Cõn 250 mg (1 mmol) acid 4-(benzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-
oxobutanoic (2a) vào bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 50 ml. Hũa tan bằng 3 ml DMF rồi thờm 178 mg (1,1 mmol) CDI, khuấy trong 1 giờ. Thờm 210 mg (3 mmol) NH2OH.HCl, 0,42 ml (3 mmol) TEA. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở nhiệt độ 10 - 150C. Sau khi kết thỳc phản ứng, đổ hỗn hợp vào 30 ml nước lạnh, acid húa bằng HCl 5% đến pH 5. Để kết tinh qua đờm, lọc, rửa tủa bằng nước cất. Kết tinh lại trong nước núng và MeOH. Sấy tủa ở 70oC. Sản phẩm là chất rắn màu trắng (136 mg). Hiệu
suất: 51%; tnc: 250-251oC; Rf = 0,58 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1):
3480 (OHacid hydroxamic), 3184 (NH), 2971/2932 (CH2), 1691 (C=O), 1610/1574/1447 (C...C), 789/755 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng
3.2.
Tổng hợp N1-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3b)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 3b tương tự như chất 3a. Chất trung gian acid
4-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2b) được tổng hợp từ 492 mg
(3 mmol) 2-amino-6-methylbenzothiazol (1b). Sản phẩm là chất rắn màu trắng (360
mg). Hiệu suất: 45%; tnc: 262-263oC; Rf = 0,55 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR
(KBr, cm-1): 3188 (NH), 3400-2400 (OHacid), 2975 (CH2), 1695 (C=O),
1612/1560/1470 (C...C), 809 (Car-H). EI-MS: (M = 264) m/z 264 [M]+•; 246 [M- H2O]+.
Acid hydroxamic 3b được tổng hợp từ 264 mg (1 mmol) chất 2b. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (113 mg). Hiệu suất: 40%; tnc: 252-253oC; Rf = 0,52 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3437 (OHacid hydroxamic), 3185 (NH), 3056 (Car-
H), 2976/2927 (CH2), 1695 (C=O), 1613/1551/1470 (C...C), 811 (Car-H). ESI-MS: Bảng
3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2.
Tổng hợp N1-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3c) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 3c tương tự như chất 3a. Chất trung gian acid
4-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2c) được tổng hợp từ 540
mg (3 mmol) 2-amino-6-methoxybenzothiazol (1c). Sản phẩm là chất rắn màu trắng
(616 mg). Hiệu suất: 73%; tnc: 271-272oC; Rf = 0,57 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1).
IR (KBr, cm-1): 3183 (NH), 3300-2400 (OHacid), 3062 (Car-H), 2988/2933 (CH2), 1690
(C=O), 1611/1590/1476 (C...C), 1231 (as C-Oether), 1038 (s C-Oether), 846/ 814 (Car-H). Acid hydroxamic 3c được tổng hợp từ 280 mg (1 mmol) chất 2c. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (120 mg). Hiệu suất: 40%; tnc: 215-216oC; Rf = 0,46 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3400-2500 (OHacid hydroxamic), 3278 (NH), 3075
(Car-H), 2993/2925 (CH2), 1690 (C=O), 1614/1557/1477 (C...C), 1232 (asC-Oether), 1027 (sC-Oether), 815 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): Bảng
3.2.
Tổng hợp N1-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3d)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 3d tương tự như chất 3a. Chất trung gian acid
4-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2d) được tổng hợp từ 582 mg
(3 mmol) 2-amino-6-ethoxybenzothiazol (1d). Sản phẩm là chất rắn màu trắng (709
mg). Hiệu suất: 80%; tnc: 231-232oC; Rf = 0,3 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR
(KBr, cm-1): 3198 (NH), 3300-2400 (OHacid), 2979 (CH2), 1684 (C=O), 1611/
1559/1462 (C...C), 1220 (as C-Oether), 819 (Car-H). EI-MS: (M = 294) m/z 294 [M]+•; 276 [M- H2O]+.
Acid hydroxamic 3d được tổng hợp từ 294 mg (1 mmol) chất 2d. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (100 mg). Hiệu suất: 32%; tnc: 232-234oC; Rf = 0,54 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3528 (OHacid hydroxamic), 3235 (NH), 3085 (Car-
H), 2980/2932 (CH2), 1701 (C=O), 1609/1556/1464 (C...C), 1223 (as-C-Oether), 1038 (s- C-Oether), 808 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. Tổng hợp N1-(6-methylsulfonylbenzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3e)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 3e tương tự như chất 3a. Chất trung gian acid
4-(6-methylsulfonylbenzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2e) được tổng hợp từ
684 mg (3 mmol) 2-amino-6-methylsulfonylbenzothiazol (1e). Sản phẩm là chất rắn
màu trắng (858 mg). Hiệu suất: 87%; tnc: 270-271oC; Rf = 0,21 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3179 (NH), 3300-2400 (OHacid), 2974 (CH2), 1693 (C=O),
1607/1561/1450 (C...C), 1303 (as SO2), 1150 (s SO2), 822/791 (Car-H). ESI-MS: (M =
328) m/z 329 [MH]+.
Acid hydroxamic 3e được tổng hợp từ 328 mg (1 mmol) chất 2e. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (175 mg). Hiệu suất: 51%; tnc: 330-331oC; Rf = 0,34 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3488 (OHacid hydroxamic), 3210 (NH), 3061 (Car-
H), 2984/2927 (CH2), 1703 (C=O), 1602/1539/1447 (C...C), 1305 (as SO2), 1148 (s
SO2), 823/783 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. Tổng hợp N1-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)-N4-hydroxysuccinamid (3f)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 3f tương tự như chất 3a. Chất trung gian acid (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
4-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-ylamino)-4-oxobutanoic (2f) được tổng hợp từ 585 mg (3
mmol) 2-amino-6-nitrobenzothiazol (1f). Sản phẩm là chất rắn màu vàng (750 mg).
Hiệu suất: 84%; tnc: 294-295oC; Rf = 0,40 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr,
cm-1): 3460 (OHacid), 2951 (CH2), 1692 (C=O), 1531 (as-NO2), 1450 (C...C), 1344 (s-
NO2), 821/752 (Car-H).
Acid hydroxamic 3f được tổng hợp từ 295 mg (1 mmol) chất 2f. Sản phẩm là
chất rắn màu vàng (197 mg). Hiệu suất: 63%; tnc: 265-266oC; Rf = 0,35 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3442 (OHacid hydroxamic), 2967 (CH2), 1692
(C=O), 1617/1451 (C...C), 1585 (as NO2), 1345 (s NO2), 819/752 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2.
Tổng hợp N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5a)
Để tổng hợp được chất 5a phải qua bước trung gian là tổng hợp acid 5-
(benzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-oxopentanoic (4a). Tiến hành tổng hợp chất 4a theo
phương phỏp A (trang 58), nhưng anhydrid succinic được thay bằng 456 mg (4 mmol)
anhydrid glutaric. Sản phẩm là chất rắn màu trắng (673 mg). Hiệu suất: 85%; tnc: 178-
180oC; Rf = 0,65 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3178 (NH), 3475
(OHacid), 3061 (Car-H), 2959 (CH2), 1689 (C=O), 1602/1554/1447 (C...C), 756 (Car-H). Từ chất 4a, tiến hành tổng hợp theo phương phỏp B (trang 58), thu được 201
mg chất rắn màu hồng nhạt (5a). Hiệu suất: 72%; tnc: 149-150oC; Rf = 0,40 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3500-2500 (OHacid hydroxamic), 3254/3188 (NH),
3053 (Car-H), 2981/2966 (CH2), 1697 (C=O), 1600/1557/1453 (C...C), 765 (Car-H).
ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. 13C-NMR (125 MHz
Tổng hợp N1-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5b)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 5b tương tự như chất 5a. Chất trung gian acid
5-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-oxopentanoic (4b) được tổng hợp từ 492 mg
(3 mmol) 2-amino-6-methylbenzothiazol (1b). Sản phẩm là chất rắn màu trắng (655
mg). Hiệu suất: 88%; tnc: 205-207oC; Rf = 0,65 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR
(KBr, cm-1): 3182 (NH), 3427 (OHacid), 2974 (CH2), 1706 (C=O), 1607/1561/1471
(C...C), 828/813 (Car-H).
Acid hydroxamic 5b được tổng hợp từ 278 mg (1 mmol) chất 4b. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (200 mg). Hiệu suất: 68%; tnc: 180-182oC; Rf = 0,40 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3500-2500 (OHacid hydroxamic), 3267/3170 (NH),
3054 (Car-H), 2948/2966 (CH2), 1705/1638 (C=O), 1558/1470 (C...C), 805 (Car-H).
ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d6): Bảng 3.3. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tổng hợp N1-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5c)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 5c tương tự như chất 5a. Chất trung gian acid
5-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-oxopentanoic (4c) được tổng hợp từ 540
mg (3 mmol) 2-amino-6-methoxybenzothiazol (1c). Sản phẩm là chất rắn màu trắng
(776 mg). Hiệu suất: 88%; tnc: 196-197oC; Rf = 0,66 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1).
IR (KBr, cm-1): 3166 (NH), 3300-2400 (OHacid), 3083 (Car-H), 2977/2944 (CH2), 1704
(C=O), 1607/1561/1473 (C...C), 1221 (as C-O ether), 1030 (s C-O ether), 814 (Car-H).
Acid hydroxamic 5c được tổng hợp từ 294 mg (1 mmol) chất 4c. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (204 mg). Hiệu suất: 66%; tnc: 189-191oC; Rf = 0,40 (DCM: MeOH: AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3400-2500 (OHacid), 3190 (NH), 2960 (CH2),
1682 (C=O), 1607/1558/1474 (C...C), 1228 (as C-Oether), 1027 (s C-Oether), 812 (Car-H).
ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. 13C-NMR (125 MHz,
DMSO-d6): Bảng 3.3.
Tổng hợp N1-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5d)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 5d tương tự như chất 5a. Chất trung gian acid
5-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-oxopentanoic (4d) được tổng hợp từ 582 mg
(3 mmol) 2-amino-6-ethoxybenzothiazol (1d). Sản phẩm là chất rắn màu trắng (767
mg). Hiệu suất: 83%; tnc: 193-195oC; Rf = 0,67 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR
(KBr, cm-1): 3193 (NH), 3430 (OHacid), 3070 (Car-H), 2980/2936 (as-CH2), 1697 (C=O),
Acid hydroxamic 5d được tổng hợp từ 308 mg (1 mmol) chất 4d. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (210 mg). Hiệu suất: 65%; tnc: 176-177oC; Rf = 0,41 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3500-2500 (OHacid hydroxamic), 3231 (NH),
3068/3035 (Car-H), 2980/2930 (CH2), 1683 (C=O), 1609/1555/1467 (C...C), 1228 (as
C-Oether), 1042 (s C-Oether), 811 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6): Bảng 3.2. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.3.
Tổng hợp N1-(6-methylsulfonylbenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5e)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất 5e tương tự như chất 5a. Chất trung gian acid
5-(6-methylsulfonylbenzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-oxopentanoic (4e) được tổng hợp từ
684 mg (3 mmol) 2-amino-6-methylsulfonylbenzothiazol (1e). Sản phẩm là chất rắn
màu trắng (687 mg). Hiệu suất: 67%; tnc: 168-169oC; Rf = 0,64 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3173 (NH), 3437 (OHacid), 2968 (CH2), 1690 (C=O), 1599/
1537/1447 (C...C), 1302 (as SO2), 1147 (s SO2), 824/797 (Car-H).
Acid hydroxamic 5e được tổng hợp từ 342 mg (1 mmol) chất 4e. Sản phẩm là
chất rắn màu trắng (189 mg). Hiệu suất: 53%; tnc: 148-149oC; Rf = 0,39 (DCM: MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3526 (OHacid hydroxamic), 3328/3157 (NH), 3028 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
(Car-H), 2936 (CH2), 1694/1662 (C=O), 1597/1546/1447 (C...C), 1294 (as SO2), 1145 (s SO2), 825/789 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng
3.2. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.3.
Tổng hợp N1-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5f)
Cỏc bước tiến hành tổng hợp chất trung gian acid 5-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-
ylamino)-5-oxopentanoic (4f) tương tự chất 4a, từ 585 mg (3 mmol) 2-amino-6-
nitrobenzothiazol (1f). Sản phẩm là chất rắn màu vàng (612 mg). Hiệu suất: 66%; tnc:
182-184oC; Rf = 0,64 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr, cm-1): 3454 (OHacid),
3172 (NH), 3096 (Car-H), 2959 (CH2), 1690 (C=O), 1553 (as NO2), 1578/1509/1449 (C...C), 1341 (s NO2), 828/751 (Car-H).
Để tổng hợp chất 5f, phải cho chất 4f phản ứng với hydroxylamin cú gắn nhúm bảo vệ nhúm -OH, cụ thể là phản ứng với hydroxylamin gắn tetrahydropyran (NH2OTHP) (sơ đồ 3.2).
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp N1-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)-N5-hydroxyglutaramid (5f)
Tiến hành: Cõn 309 mg (1 mmol) acid 5-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-ylamino)-5-
oxopentanoic (4f) vào bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 50 ml. Hũa tan bằng 3 ml DMF rồi thờm 178 mg (1,1 mmol) CDI, khuấy trong 1 giờ. Thờm 0,23 ml (2 mmol) NH2OTHP; 0,28 ml (2 mmol) TEA. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ. Sau khi kết thỳc phản ứng, đổ hỗn hợp vào 30 ml nước lạnh, xuất hiện tủa. Lọc, rửa tủa bằng nước cất. Sấy khụ ở 70oC. Sản phẩm là chất rắn màu vàng nhạt. Toàn bộ sản phẩm hũa tan bằng 2 ml DMF trong bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 50 ml. Thờm 50 mg acid para-toluensulfonic (pTSA). Khuấy hỗn hợp phản ứng 24 giờ ở nhiệt độ phũng. Khi kết thỳc phản ứng, đổ toàn bộ hỗn hợp vào 30 ml nước lạnh, để kết tủa 24 giờ trong tủ lạnh. Lọc, rửa tủa, kết tinh lại trong nước núng và methanol. Sấy tủa, thu được chất rắn màu vàng (135 mg).
Hiệu suất: 42%; tnc: 171-173oC; Rf = 0,39 (DCM:MeOH:AcOH, 90:10:1). IR (KBr,
cm-1): 3361 (OHacid hydroxamic), 3236/3165 (NH), 3099 (Car-H), 2938 (CH2), 1702/1643
(C=O), 1575/1509/1449 (C...C), 1541 (as NO2), 1345 (s NO2), 831/753 (Car-H). ESI-MS: Bảng 3.1. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): Bảng 3.2. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6):
Bảng 3.3.
3.1.1.2. Kết quả phõn tớch phổ của cỏc dẫn chất 3a-f và 5a-f
Cỏc sản phẩm của quỏ trỡnh tổng hợp được khẳng định cấu trỳc nhờ vào phõn tớch cỏc dữ liệu phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Kết quả biện giải phổ được thực hiện dựa trờn tham khảo một số tài liệu [2,4,24,33,73]. Dữ liệu về phổ hồng ngoại của cỏc sản phẩm trung gian 2a-f, 4a-f và cỏc acid hydroxamic 3a-f, 5a-f đó được trỡnh bày ngay sau kết quả tổng hợp của từng chất. Dưới đõy là cỏc bảng kết quả dữ liệu phổ khối và phổ cộng hưởng từ hạt nhõn 1H và 13C của cỏc acid hydroxamic 3a-f và 5a-f.
Bảng 3.1. Kết quả phõn tớch phổ khối của cỏc chất 3a-f, 5a-f a, R = -H b, R = -CH3 c, R = -OCH3 d, R = -OC2H5 e, R = -SO2CH3 f, R = -NO2 S N N H R NHOH O O 3a-f (m=2) 5a-f (m=3) m TT Chất Nhúm thế CTPT KLPT ESI-MS (m/z) 1 3a -H C11H11N3O3S M=265 -MS* 264,1 [M-H]- 2 3b -CH3 C12H13N3O3S M=279 +MS** 302,02[M+Na]+; 280,12[M+H]+
3 3c -OCH3 C12H13N3O4S M=295 +MS** 318,03[M+Na]+; 296,02[M+H]+
4 3d -OC2H5 C13H15N3O4S M=309 -MS* 308,1 [M-H]- 5 3e -SO2CH3 C12H13N3O5S2 M=343 -MS* 341,9 [M-H]-
6 3f -NO2 C11H10N4O5S M=310 -MS* 340,6 [M+CH3O-]
7 5a -H C12H13N3O3S M=279 -MS* 278,0 [M-H]- 8 5b -CH3 C13H15N3O3S M=293 -MS* 292,2 [M-H]- 9 5c -OCH3 C13H15N3O4S M=309 -MS* 308,5 [M-H]- 10 5d -OC2H5 C14H17N3O4S M=323 -MS* 322,0 [M-H]- 11 5e -SO2CH3 C12H15N3O5S2 M=357 -MS* 355,9 [M-H]- 12 5f -NO2 C12H12N4O5S M=324 -MS* 323,1 [M-H]-
* Chỳ thớch: *: Mỏy Agilent 6310 ion trap; **: Mỏy LTQ Orbitrap XL.
* Phổ 1H-NMR
Bảng 3.2. Kết quả phõn tớch phổ 1H-NMR của cỏc chất 3a-f, 5a-f
SN N N H R O NHOH O 3a-f S N N H R O 5a-f NHOH O 1 2 3 4 5 6' 7' 1 2 3 4 5' 6' 7' 1'2' 3' 4' 5' 1'2' 3' 4' TT Chất R (ppm) (500MHz, DMSO-d6) 1 3a -H 7,95 (1H, dd, JH4’-H5’ = 7,5Hz, JH4’-H6’ = 0,5Hz, H-4’); 7,73 (1H, d, JH7’-H6’ = 8,0Hz, H-7’); 7,43 (1H, dt, JH6’-H5’ = JH6’-H7’ = 7,5Hz, JH6’-H4’ = 1,0Hz, H-6’); 7,29 (1H, dt, JH5’-H4’ = JH5’-H6’ = 7,5Hz, JH5’-H7’= 1,0Hz, H-5’); 2,73 (2H, t, JH2-H3 = 6,5Hz, 2H-2); 2,58 (2H, t, JH3-H2 = 6,5Hz, 2H-3) 2 3b -CH3 7,74 (1H, s, H-7’); 7,61 (1H, d, JH4’-H5’ = 8,0Hz, H-4’); 7,23 (1H, d, JH5’-H4’ = 8,0Hz, H-5’); 2,70-2,74 (2H, m, 2H-2); 2,58 (2H, t, JH3-H2 = 7,0Hz, 2H-3); 2,40 (3H, s, CH3) 3 3c -OCH3 12,22 (1H, s, NHamid); 7,61 (1H, d, JH4’-H5’ = 9,0Hz, H-4’); 7,55 (1H, d, JH7’-H5’ = 3,0Hz, H-7’); 7,01 (1H, dd, JH5’-H4’ = 9,0Hz, J = 2,5Hz, H-5’); 3,80 (3H, s, -OCH ); 2,70 (2H, t, J =
7,0Hz, 2H-2); 2,33 (2H, t, JH3-H2 = 7,0Hz, 2H-3) 4 3d -OC2H5 12,18 (1H, s, NHamid); 10,44 (1H, s, NH*); 7,60 (1H, d, JH4’-H5’ = 9,0Hz, H-4’); 7,52 (1H, d, JH7’-H5’ = 2,5Hz, H-7’); 7,0 (1H, dd, JH5’-H4’ = 9,0Hz, JH5’-H7’ = 2,0Hz, H-5’); 4,04 (2H, q, J = 7,0Hz, - OCH2-); 2,69-2,73 (2H, t, JH2-H3 = 6,5Hz, 2H-2); 2,57 (2H, t, JH3- H2 = 7,0Hz, 2H-3); 1,34 (3H, t, J = 7,0Hz, CH3) 5 3e -SO2CH3 8,62 (1H, d, JH7’-H5’ = 1,0Hz, H-7’); 7,92-7,93 (2H, H-4’, H-5’); 3,24 (3H, s, CH3); 2,77 (2H, t, JH2-H3 = 7,0Hz, 2H-2); 2,60 (2H, t, JH3-H2 = 6,5Hz, 2H-3) 6 3f -NO2 12,77 (1H, s, NHamid); 9,03 (1H, d, JH7’-H5’ = 2,5Hz, H-7’); 8,27 (1H, dd, JH5’-H4’ = 8,5Hz, JH5’-H7’ =2,5Hz, H-5’); 7,88 (1H, d, JH4’-H5’ = 9,0Hz, H-4’); 2,78 (2H, t, JH2-H3 = 7,0Hz, 2H-H2); 2,61 (2H, t, JH3-H2 = 6,5Hz, 2H-3) 7 5a -H 12,32 (1H, s, NHamid); 10,41 (1H, s, NH*); 8,72 (1H, s, OH); 7,95 (1H, d, JH4’-H5’ = 8,0Hz, H-4’); 7,72 (1H, d, JH7’-H6’ = 8,0Hz, H-7’); 7,42 (1H, t, JH6’-H5’ = JH6’-H7’ = 7,5Hz, H-6’); 7,29 (1H, t, JH5’-H4’ = JH5’-H6’ = 7,5Hz, H-5’); 2,52 (2H, t, 2H-2); 2,03 (2H, t, JH4-H3 = 7,0Hz, 2H-4); 1,84 (2H, m, 2H-3) 8 5b -CH3 12,24 (1H, s, NHamid); 10,41 (1H, s, NH*); 8,73 (1H, s, OH); 7,74 (1H, s, H-7’); 7,60 (1H, d, JH4’-H5’ = 8,0Hz, H-4’); 7,23 (1H, d, JH5’-H4’ = 8,0Hz, H-5’); 2,40 (3H, s, CH3); 2,01 (2H, t, JH2-H3 = 6,5Hz, 2H-4); 1,84 (2H, m, 2H-3) 9 5c -OCH3 12,18 (1H, s, NHamid); 10,40 (1H, s, NH*); 8,71 (1H, s, OH); 7,61 (1H, d, JH4’-H5’ = 9,0Hz, H-4’); 7,55 (1H, d, JH7’-H5’ = 2,5Hz, H-7’); 7,01 (1H, dd, JH5’-H4’ = 9,0Hz, JH5’-H7’ = 2,5Hz, H-5’); 3,80 (3H, s, OCH3); 2,48 (2H, t, JH2-H3 = 7,5Hz, 2H-2); 2,02 (2H, t, JH4-H3 = 7,5Hz, 2H-4); 1,82-1,86 (2H, m, 2H-3) 10 5d -OC2H5 12,18 (1H, s, NHamid); 10,40 (1H, s, NH*); 8,71 (1H, s, OH); 7,60 (1H, d, JH4’-H5’ = 8,5Hz, H-4’); 7,52 (1H, d, JH7’-H5’ = 2,5Hz, H-7’); 7,00 (1H, dd, JH5’-H4’ = 8,5Hz, JH5’-H7’ = 2,5Hz, H-5’); 4,04 (2H, q, J = 7,0Hz, 2H-OCH2-); 2,47 (2H, JH2-H3 = 7,0Hz, 2H-2); 2,02 (2H, t, JH4-H3 = 7,5Hz, 2H-4); 1,80-1,86 (2H, m, 2H- 3); 1,34 (3H, t, J=7,0Hz, 3H-CH3) 11 5e -SO2CH3 10,41 (1H, s, NH*); 8,73 (1H, s, OH); 8,62 (1H, s, H-7’); 7,92- 7,99 (2H, H-4’, H-5’); 3,24 (3H, s, CH3); 2,54 (2H, t, JH2-H3 = 6,5Hz, 2H-2); 2,03 (2H, t, JH4-H3 = 6,5Hz, 2H-4); 1,84-1,86 (2H, m, 2H-3) 12 5f -NO2 12,73 (1H, s, NHamid); 10,41 (1H, s, NH*); 9,02 (1H, s, H-7’); 8,72 (1H, s, OH); 8,25 (1H, d, JH5’-H4’ = 8,0Hz, H-5’); 7,86 (1H, d, JH4’-H5’ = 8,0Hz, H-4’); 2,57 (2H, JH2-H3 = 7,0Hz, 2H-2); 2,04 (1H, t, H-4); 1,85 (2H, m, 2H-3)
* Phổ 13C-NMR
Bảng 3.3. Kết quả phõn tớch phổ 13C-NMR của cỏc chất 5a-f (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
SN N N H R O 5a-f NHOH O 1 2 3 4 5 6' 7' 5' 1'2' 3' 4' TT Chất (ppm) (125MHz, DMSO-d6)
C (C=O) C (Ar) C (alkyl) C nhúm thế
1 5a (R=-H) 171,81(C1); 168,53(C5) 120,42 157,84 20,46 34,35 2 5b (R=-CH3) 171,66(C1); 168,51(C5) 120,06 156,97 20,49 34,34 20,93 (CH3) 3 5c (R=-OCH3) 171,50(C1); 168,52(C5) 104,69 156,04 20,49 34,27 55,60 (OCH3) 4 5d (R=-OC2H5) 171,49(C1); 168,52(C5) 105,35 155,78 20,50 34,28 63,58 (OCH2) 14,67 (CH3) 5 5e(R=-SO2CH3) 172,47(C1); 168,49(C5) 120,68 162,00 20,34 34,42 44,03 (CH3) 6 5f (R=-NO2) 172,55(C1); 168,49(C5) 118,92 163,36 20,30 34,39 3.1.2. Cỏc dẫn chất N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N6-hydroxyadipamid và N1- (benzo[d]thiazol-2-yl)-N8-hydroxyoctandiamid 3.1.2.1. Kết quả tổng hợp
Cỏc dẫn chất 7a-f và 9a-h được tổng hợp theo sơ đồ 3.3 dưới đõy:
SN N NH2 R S N N H R OCH3 O O CDI, DCM, DMF S N N H R NHOH O O NaOH, MeOH, to= 0oC NH2OH.HCl 1a-h 6a-f (m=4) 8a-h (m=6) 7a-f (m=4) 9a-h (m=6) m m a, R = -H b, R = -CH3 c, R = -OCH3 d, R = -OC2H5 e, R = -SO2CH3 f, R = -NO2 g, R = -Cl h, R = -CF3 HO OCH3 O O m
Tổng hợp N1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-N6-hydroxyadipamid (7a)
Theo sơ đồ 3.3, methyl 6-(benzo[d]thiazol-2-ylamino)-6-oxohexanoat (6a) được tiến hành tổng hợp như sau (Phương phỏp C): Cõn 960 mg (6 mmol) CDI vào
bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 50 ml. Hũa tan bằng 2 ml DCM rồi thờm 0,85 ml (6 mmol) acid adipic monomethyl ester. Khuấy trong 10 phỳt. Hũa tan 450mg (3mmol) 2- aminobenzothiazol (1a) trong 2ml DMF rồi thờm vào bỡnh cầu trờn. Gia nhiệt 40 - 50oC kết hợp khuấy từ hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ. Cất quay thu hồi dung mụi. Sau đú, chuyển từ từ hỗn hợp sau phản ứng vào 50 ml nước lạnh, xuất hiện tủa. Lọc và rửa tủa bằng nước cất. Sấy tủa ở nhiệt độ 70oC. Sản phẩm là chất rắn màu trắng (700 mg).
Hiệu suất: 80%; tnc:148-149oC; Rf = 0,40 (DCM:MeOH, 30:1). IR (KBr, cm-1): 3273
(NH), 3064 (Car-H), 2946 (as CH2), 2877 (s CH2), 1716/1693 (C=O), 1601/1545/1441 (C...C), 757/731 (Car-H). ESI-MS: (M = 292) m/z 315 [M+Na]+; 293 [M+H]+.
Từ chất 6a, cho phản ứng với hydroxylamin thu được chất 7a. Tiến hành như
sau (Phương phỏp D): Cõn 292mg (1mmol) methyl 6-(benzo[d]thiazol-2-ylamino)-6-
oxohexanoat (6a) vào bỡnh cầu đỏy trũn dung tớch 50 ml. Hũa tan bằng 3 ml MeOH rồi thờm 280mg (4 mmol) NH2OH.HCl. Làm lạnh bỡnh cầu bằng hỗn hợp nước đỏ - muối ăn. Thờm 320 mg (8mmol) NaOH hũa tan trong 1 ml nước vào bỡnh cầu trờn. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong khoảng 30 phỳt ở 0oC (5 phỳt sau khi chất rắn trong bỡnh cầu tan hết). Kết thỳc phản ứng, chuyển từ từ hỗn hợp phản ứng vào 30 ml nước lạnh, acid