1. KẾT LUẬN
Từ kết quả nghiờn cứu đó trỡnh bày, cú thể rỳt ra một số kết luận sau:
1) Về tổng hợp và khẳng định cấu trỳc của cỏc chất
Đó tổng hợp được 51 dẫn chất acid hydroxamic mới, chưa thấy cụng bố trong cỏc tài liệu tham khảo được. 51 dẫn chất này được chia thành 2 nhúm cấu trỳc:
- Nhúm cỏc acid hydroxamic mang khung benzothiazol: gồm cỏc dẫn chất 3, 5, 7, 9, 11 và 13 (36 dẫn chất) cú cấu trỳc vũng thơm là khung benzothiazol, độ dài cầu nối giữa vũng thơm và nhúm chức acid hydroxamic thay đổi từ 2 – 6 carbon.
- Nhúm cỏc acid hydroxamic cú vũng thơm là nhõn phenyl cú gắn cỏc nhúm thế khỏc nhau: gồm cỏc dẫn chất 17 và 20 (13 dẫn chất), chất 26, cầu nối cú độ dài tương tự SAHA nhưng 1 liờn kết amid được đưa vào thay cho 2 nhúm -CH2-. - Ngoài ra, để khảo sỏt ảnh hưởng của vũng benzen liờn hợp đến hoạt tớnh, chất 23 được thiết kế, vũng thơm là vũng thiazol, độ dài cầu nối 6 carbon.
Đó khẳng định cấu trỳc của cỏc chất tổng hợp được nhờ phõn tớch cỏc dữ liệu của phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhõn (1H- NMR, 13C-NMR).
2) Về thử hoạt tớnh sinh học của cỏc chất
- Thử tỏc dụng ức chế HDAC bằng phõn tớch Western blot cho thấy ở nồng độ 10 àg/ml, cỏc chất 7a-d, 9a-h cú hoạt tớnh. Kết quả thể hiện bằng sự khụng xuất hiện của cỏc dải protein acetyl histon H-3, H-4 trờn hỡnh ảnh điện di. Với hoạt tớnh mạnh hơn, cỏc chất 9a-h cũn thể hiện tỏc dụng ức chế HDAC ở nồng độ 1 àg/ml. Định lượng tỏc dụng ức chế HDAC2 đối với cỏc chất 9a-h, chất 23 cho thấy cả 9 chất đều ức chế HDAC2 với IC50 mạnh hơn SAHA từ 2 – 20 lần.
- 51 dẫn chất được thử hoạt tớnh khỏng tế bào ung thư in vitro theo phương phỏp
MTT. Kết quả cỏc chất 7a-d đó cú khả năng ức chế sự phỏt triển tế bào trờn cả 5 dũng tế bào thử nghiệm với IC50 từ 4,02 – 23,93 àg/ml. Tỏc dụng khỏng tế bào ung thư thể hiện tốt nhất trờn cỏc chất 9a-h và chất 23 với IC50 từ 0,32 – 16,89 àg/ml, chất 9b, 9g tỏc dụng tương đương SAHA.
- Chất 9g với hoạt tớnh khỏng tế bào ung thư in vitro và ức chế HDAC tốt được lựa chọn thử hoạt tớnh khỏng tế bào ung thư in vivo. Thử nghiệm trờn mụ hỡnh ghộp dị
độ 30 àg/ml, chất 9g ức chế 49,00% sự phỏt triển khối u, tương đương SAHA (48,30%).
Túm lại, luận ỏn đó hồn thành cỏc mục tiờu đề ra và mang lại đúng gúp cú ý nghĩa cho quỏ trỡnh nghiờn cứu cỏc acid hydroxamic mới hướng ức chế HDAC. Kết quả cho thấy vũng benzothiazol rất cú triển vọng để thay thế nhõn phenyl của SAHA với vai trũ là nhúm nhận diện bề mặt.
2. KIẾN NGHỊ
Thành cụng bước đầu cho thấy chất N1-(6-clorobenzo[d]thiazol-2-yl)-N8- hydroxyoctandiamid (9g) cần được tiến hành nghiờn cứu tiền lõm sàng sõu hơn với hy vọng đưa chất 9g thành ứng viờn thử lõm sàng.
Bờn cạnh đú, kết quả thay thế nhõn phenyl của SAHA bằng vũng benzothiazol đó khẳng định hướng nghiờn cứu thay thế nhúm nhận diện bề mặt của SAHA bằng cỏc hệ vũng thơm khỏc sẽ cú khả năng thu được chất ức chế HDAC cú hoạt tớnh tốt hơn. Vỡ vậy, đõy sẽ tiếp tục là hướng nghiờn cứu cho cỏc đề tài luận ỏn khỏc với mong muốn tỡm thờm được cỏc ứng viờn cho thử lõm sàng.