Trị liệu miễn dịch đặc hiệu (specific immunotherapy- SIT) được sử dụng lõm sàng từ 1 thế kỷ nay và hiệu quả của nú (giảm triệu chứng và giảm nhu cầu sử dụng thuốc kiểm soỏt triệu chứng) đó được chứng tỏ một cỏch rừ ràng trong dị ứng hụ hấp bởi nhiều nghiờn cứu [100].
Cơ sở miễn dịch
Những đối tượng dị ứng cú sự mất cõn bằng giữa cỏc lympho bào Th1 và Th2 theo hướng tăng lympho bào Th2. Núi cỏch khỏc, do cơ sở di truyền và do cỏc yếu tố mụi trường, những đối tượng cú cơ địa dị ứng sản xuất một lượng lớn hơn cỏc cytokin “dị ứng” (như IL-4 và IL-5) so với những những đối tượng khụng dịứng. Cỏc cytokin này gõy ra sự hoạt húa bạch cầu ỏi toan và gõy ra sự chuyển isotyp sang sản xuất IgE. Cú một số tiểu quần thể tế bào T thể hiện chức năng điều tiết gọi là Treg (T regulator). Tồn tại hai loại Treg chớnh: một loại đại diện bởi Treg bẩm sinh, ức chế đỏp ứng chống lại chớnh cơ thể và loại tế bào Treg thớch ứng, kiểm soỏt và điều chỉnh đỏp ứng chống lại
cỏc chất ngoại lai, bao gồm cả cỏc dị nguyờn. Về phenotyp bề mặt, cỏc tế bào Treg được chia thành cỏc tiểu quần thể Th3, Tr1, CD4+CD25+, CD8+CD25+CD28-, phụ thuộc Qa-CD8+, CD4-CD8-Treg và TCRgdTreg, mặc dự sự khỏc biệt chức năng giữa cỏc phenotyp này vẫn cũn chưa được mụ tả một cỏch rừ ràng. Hiện nay CD4+CD25+Treg được coi là cú liờn quan nhiều nhất với phản ứng dịứng. Hoạt tớnh chức năng của cỏc lympho bào Th1 và Th2 dường như được kiểm soỏt bởi cỏc tế bào CD4+CD25+Treg này, thụng qua sự tổng hợp IL-10 và TGF- β. Thực tế, IL-10 ức chế một cỏch tớch cực cỏc dũng tế bào T đặc hiệu dị nguyờn, làm tăng sự tổng hợp IgG4 và làm giảm thời gian sống và sự hoạt húa bạch cầu ỏi toan. Mặt khỏc, TGF- β làm tăng sự sản xuất IgA. Do vậy, ở những đối tượng bỡnh thường, cỏc tế bào Treg gõy ra trạng thỏi dung nạp miễn dịch, và sự dung nạp này bị phỏ vỡ trong hai bệnh: tự miễn dịch và bệnh dị ứng. Những đối tượng khụng dị ứng cú thể cú đỏp ứng miễn dịch với cỏc dị nguyờn, nhưng đỏp ứng này thể hiện bằng cỏc khỏng thể khụng hại IgG và IgA, ngược lại những đối tượng dị ứng đỏp ứng bằng khỏng thể IgE. Về khớa cạnh này thỡ trị liệu miễn dịch đặc hiệu là một biện phỏp duy nhất hiện nay cú thể làm chuyển hướng đỏp ứng miễn dịch theo hướng phenotyp Th1 [78], [100].
Cơ chế của TLMD đặc hiệu: TLMD đặc hiệu làm thay đổi đỏp ứng miễn dịch bằng cỏch tăng cường con đường Th1 và hoạt húa hệ thống điều tiết. Hoạt húa hệ thống điều tiết chủ yếu là do sản xuất IL-10 và TGF-β, liờn quan đến sự sản xuất IgA và IgG thay vỡ sản xuất IgE, tăng cỏc dưới lớp IgG, đặc biệt là IgG4. Cỏc tỏc động này bao gồm khả năng ức chế sự kết hợp cỏc phức hợp dị nguyờn-IgE vào tế bào B, phong bế trỡnh diện dị nguyờn và hoạt húa lympho bào T đặc hiệu dị nguyờn, ngăn chặn sự hoạt húa phụ thuộc dị nguyờn-IgE của cỏc bạch cầu ỏi kiềm. Tỏc động này của IgG cú thể được giải
thớch bằng sự cạnh tranh với phức hợp IgE-dị nguyờn hoặc bằng tỏc động thụng qua thụ thể IgG [78], [100].
Hỡnh 1.6 Tỏc dụng của trị liệu miễn dịch lờn cỏc tế bào T
Trị liệu miễn dịch thay đổi sự cân bằng giữa các đáp ứng Th2/Th1 theo h−ớng tạo thuận lợi đáp ứng Th1. Điều trị miễn dịch đã chứng tỏ tăng sản xuất IL-10 và tế bào T sản xuất IL-10 là những tế bào điều tiết T. IL-10 ức chế trực tiếp sự hoạt hóa bạch cầu viêm, bao gồm tế bào T, tế bào mast và bạch cầu ái toan. Ngoài ra, IL-10 tạo thuận cho sự sản xuất IgG4 là kháng thể phong bế các cơ chế hoạt hóa phụ thuộc IgE các tế bào hiệu ứng.
* Nguồn: Richard F. Locke et al.(2008) [100]
Trị liệu miễn dịch dị nguyờn đường dưới da (Subcutaneous immunotherapy - SCIT) thường được bắt đầu theo kinh nghiệm với liều thấp, tăng lờn từ từ và đạt được liều duy trỡ đủ nhưng vẫn an toàn. TLMD đường dưới da ức chế đỏp ứng sớm và muộn do dị nguyờn trong mũi, da và phổi. Cỏc sinh thiết lấy từ da và niờm mạc mũi cho thấy giảm số lượng tế bào viờm, kể cả tế bào mast, bạch cầu ỏi kiềm, bạch cầu ỏi toan. Sau 6 - 8 tuần điều trị TLMD đường dưới da thấy tăng IgG đặc hiệu dị nguyờn, đặc biệt là IgG4, tăng sản xuất khỏng thể IgA, những khỏng thể này phong bế cỏc cơ chế hiệu ứng IgE và kớch thớch tế
bào monocyte sản xuất IL-10. Những phản ứng dịch thể này phản ỏnh sự điều biến đỏp ứng tế bào T đặc hiệu dị nguyờn (Hỡnh 1.2) [26], [78].
Hiệu quả điều trị cao của TLMD đường dưới da trong điều trị dị ứng núi chung và VMDƯ núi riờng được rất nhiều tỏc giả trong và ngoài nước đề cập đến. Tuy nhiờn, trong quỏ trỡnh điều trị thấy một số bất cập của TLMD đường dưới da [26]:
- Bắt buộc phải điều trị tại cơ sở y tế.
- Bệnh nhõn phải chấp hành tốt lịch trỡnh điều trị.
- Bệnh nhõn cần được tiờm và theo dừi tại cơ sở điều trị ớt nhất 30 phỳt sau khi tiờm.
- Đụi khi cú phản ứng phụ thậm chớ gõy sốc phản vệ.
Vỡ vậy, ngoài đường TLMD đường dưới da cần tỡm một đường đưa thuốc vào cơ thể an toàn, thuận tiện cho bệnh nhõn hơn mà vẫn phải cú kết quảđiều trị tốt.
Trị liệu miễn dịch đường dưới lưỡi (Sublingual immunotherapy-
SLIT)
Đề xuất đặt dị nguyờn dưới lưỡi và giữ ở đú trong vũng vài phỳt đó được cỏc nhà nghiờn cứu Anh đưa ra năm 1986. Cỏc nhà nghiờn cứu này đó sử dụng cỏc liều dị nguyờn thấp (hầu như ở dạng vi lượng) của một chiết xuất dị nguyờn trong một thử nghiệm mự kộp và đó thu được cỏc kết quả tớch cực. Phương phỏp này đó được một nhúm nghiờn cứu Italia kiểm tra lại vào năm 1990 bằng cỏch sử dụng cỏc liều cao hơn nhiều nhưng vẫn khụng cao tới mức đểđạt được kết quả tối ưu. Kể từ đú tất cả cỏc nghiờn cứu đều sử dụng TLMD đường dưới lưỡi. Cú thể núi rằng TLMD đường dưới lưỡi đó đạt được cỏc mục tiờu chớnh: hiệu quả điều trị và tớnh an toàn [96].
Hỡnh 1.7. Cơ chế tỏc động của SLIT
Chuyển hướng miễn dịch sang tế bào Treg sản xuất IL-10 và TGF – β là đỏp ứng chung của hệ miễn dịch với trị liệu miễn dịch đặc hiệu theo cong đường niờm mạc
*Nguồn: Giovanni Pasalacqua et al. (2007)[96]
Cơ chế tỏc dụng của TLMD đường dưới lưỡi: Cỏc cơ chế tỏc động của TLMD đường dưới lưỡi khụng giống với những cơ chế tỏc động của trị liệu miễn dịch tiờm. Mặc dự cả hai đường dẫn thuốc đều tạo ra tỏc dụng tương tự lờn viờm dị ứng ở cỏc cơ quan đớch, nhưng “mụ” là nơi mà trị liệu miễn dịch tương tỏc với hệ miễn dịch lại khỏc nhau. Niờm mạc miệng cú tổ chức đặc trưng cỏc tế bào trỡnh diện khỏng nguyờn (APC) và tế bào cú tua (DC). Do vậy khả năng kớch thớch miễn dịch và sự dung nạp miễn dịch cũng khỏc biệt.
Vớ dụ, cỏc tế bào DC của mụ lympho niờm mạc miệng nếu bị kớch thớch trong cỏc điều kiện giống nhau sẽ sản xuất IL-10, trong khi đú cỏc tế bào DC ngoại biờn ở lỏch lại sản xuất IL-12. Ngoài ra, cỏc tế bào Langerhans (LC) lại rất khỏc biệt trong niờm mạc miệng so với mụ dưới da, do niờm mạc miệng và mụ xung quanh hạch lymphụ là một vi mụi trường định hướng miễn dịch. Trong qua trỡnh TLMD đường dưới lưỡi, tế bào Langerhans bờn trong niờm mạc miệng bắt dị nguyờn sau đú chỳng trưởng thành và di cư đến cỏc hạch lympho gần đú, cỏc hạch Lympho này tạo điều kiện thuận lợi cho sự sản xuất cỏc khỏng thể IgG và tạo ra cỏc lympho bào cú hoạt tớnh ức chế phản ứng dị ứng [96], [100].
Về lĩnh vực an toàn, một đỏnh giỏ tổng quan tất cả nghiờn cứu đó cụng bố về TLMD đường dưới lưỡi và kết luận rằng phản ứng phản vệ chưa bao giờ xảy ra. Cỏc tỏc giả cũng đó kiểm tra một thực tế rất gõy ngạc nhiờn: tần xuất phản ứng, hầu như là cục bộ và tồn tại trong thời gian ngắn, xảy ra sau TLMD đường dưới lưỡi lại cao hơn đỏng kể (p <0,01) ở cỏc liều dị nguyờn thấp so với cỏc liều dị nguyờn cao. Sự bất thường rừ rệt này theo cỏc tỏc giả cú thể được giải thớch bởi khả năng là cỏc liều dị nguyờn thấp tương tỏc với IgE của niờm mạc miệng một cỏch hiệu quả hơn so với cỏc liều cao; cỏc liều thấp dường như tạo lại phản ứng tự nhiờn tương tự diễn ra trong phản ứng gọi là dịứng miệng [33], [73], [96].
Nhiều nghiờn cứu đó khụng cho thấy chống chỉ định điều trị TLMD đường dưới lưỡi ở trẻ em dưới 5 tuổi. Ngày nay chỳng ta biết rằng phương phỏp điều trị TLMD đường dưới lưỡi dung nạp rất tốt ở trẻ em nhỏ. Hiện nay, cỏc bỏo cỏo về phản ứng hệ thống trầm trọng do dựng TLMD đường dưới lưỡi rất hiếm gặp. Mặc dự cú khụng nhiều nghiờn cứu so sỏnh trực tiếp, nhưng hiện nay người ta tin rằng TLMD đường dưới lưỡi cú hiệu quả ngang bằng, nhưng an toàn hơn TLMD đường dưới da [59], [96], [78], [100].
Lợi ớch của trị liệu miễn dịch
Trị liệu miễn dịch là phương phỏp duy nhất cú thể đem lại khả năng làm thuyờn giảm lõu dài, vĩnh viễn phần lớn hoặc tất cả cỏc triệu chứng dị ứng bằng cỏch tỏc động trực tiếp lờn hệ miễn dịch. Hiện nay, hiệu quả trị liệu miễn dịch cho phộp khụng phải kộo dài suốt cuộc đời, 80%-90% bệnh nhõn điều trịđỳng cỏch cú thể ngừng trị liệu miễn dịch sau 3-5 năm mà vẫn duy trỡ được tỡnh trạng thoải mỏi [33].