Lịch sử của TLMD bắt đầu từ những năm đầu của thế kỷ XX, dựa trờn nền tảng ý tưởng sử dụng vaccin chống lại tỏc nhõn nhiễm khuẩn. Leonard Noon đó thành cụng khi sử dụng vaccin chống lại cỏc chất độc đường khớ, và vaccin được đưa vào cơ thể là qua đường dưới da [35], [111]. Dự nền tảng lý
thuyết cũn chưa rừ ràng nhưng TLMD đó cú hiệu quả làm giảm triệu chứng trong bệnh sốt mựa. Chớnh vỡ vậy nú nhanh chúng được sử dụng rộng rói, và đường dưới da trở thành chuẩn trong thực hành về sau.
í tưởng về cỏc con đường hấp thụ dị nguyờn khỏc cũng lần lượt được đưa ra và ỏp dụng: đú là đường phế quản trong những năm 1950, đường tại chỗ trong những năm 1970. Tất cả đều nhằm mục đớch tỡm ra con đường dung nạp dị nguyờn an toàn hơn và tiện ớch hơn [111].
Đường uống được nghiờn cứu qua những thử nghiệm lõm sàng suốt những năm 1980, tuy nhiờn hiệu quả cũn tranh cói, cũng như cú một vài bỏo cỏo về tỏc dụng phụ trầm trọng ở đường tiờu húa. Năm 1986, khi Hội đồng an toàn y học Anh thụng bỏo về một vài ca tử vong do SCIT thỡ TLMD đường khụng tiờm được đẩy mạnh nghiờn cứu trở lại. Cũng trong năm 1986 thử nghiệm lõm sàng ngẫu nhiờn cú đối chứng đầu tiờn của TLMD đường dưới lưỡi được cụng bố, nghiờn cứu này tiến hành với liều thấp dị nguyờn, dựa trờn ý tưởng tồn tại bơm hấp thụ dị nguyờn ở niờm mạc miệng giống như với Nitroglicerin hoặc Nifedipin. Sau đú rất nhiều nghiờn cứu về TLMD đường dưới lưỡi được tiến hành [49], [111].
Đến năm 1993 và 1998,lần lượt Viện Miễn dịch Lõm sàng và Dị ứng Chõu Âu (EAACI) và Tổ chức y tế thế giới (WHO) cụng bố tài liệu hướng dẫn về TLMD đường dưới lưỡi và đồng thời TLMD đường dưới lưỡi là con đường khỏc ngoài đường tiờm để dung nạp dị nguyờn ở người trưởng thành. Đến năm 2000, ARIA cụng bố tài liệu hướng dẫn về TLMD, trong đú lần đầu tiờn TLMD đường dưới lưỡi được chấp nhận ỏp dụng ở trẻ em. Trong lần cụng bố sỏch hướng dẫn tiếp theo năm 2008 ARIA tiếp tục khẳng định điều đú [34], [36], [49], [111].
Ở Việt Nam, từ những năm 1980 TLMD đường tiờm đó được nghiờn cứu và ỏp dụng điều trị với dị nguyờn được sản xuất trong nước, đạt hiệu quả
cao. Đú là cỏc nghiờn cứu của Nguyờn Năng An, Nguyờn Văn Hướng, Vũ Minh Thục, Phan Quang Đoàn. TLMD đường dưới lưỡi bắt đầu được ỏp dụng từ năm 2005 và vẫn đang trong quỏ trỡnh nghiờn cứu nhằm ỏp dụng rộng rói trong thực tiễn [14], [21], [30].