6. Cấu trúc luận văn
3.2.2. Tổng hợp 1,5-benzodiazepine
(3.2)
Tổng hợp 1,5-benzodiazepine được thực hiện bằng phản ứng ngưng tụ o-phenylendiamine và aceton (3.2) với xúc tác zeolite ZSM-5 biến tính (MZ-0.5AT), nhiệt độ phản ứng ở nhiệt độ phòng sau đó nâng dần lên nhiêt độ lên nhiệt độ sôi của aceton (56 oC) và thời gian 360 phút. Với điều kiện phản ứng này, hiệu suất của sản phẩm đạt 82% tinh chế bằng sắc kí cột silicagel (HX : EtOAc = 3 : 1).
Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của hợp chất 1,5-benzodiazepine trong CDCl3
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR của hợp chất 1,5-benzodiazepineđược kéo giãn đoạn
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất 1,5-benzodiazepine được kéo giãn đoạn 6.73-6.99 và 7.11-7.26 ppm
Phổ 1H-NMR của dẫn xuất 1,5-benzodiazepine xuất hiện đầy đủ các tín hiệu và cường độ như dự kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu, đặc biệt proton trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường độ khoảng 7 : 3. Kết quả được thể hiện trên các hình 3.16, 3.17, 3.18.
Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất trên như sau: xuất hiện tín hiệu tại ví trí 1,39 ppm là tín hiệu đặc trưng cho nhóm C-H. Đồng thời 7 proton của nhân benzene xuất hiện ở các vị trí 7.26, (7.14-7.11), (6.99-6.95), (6.73-6.71) ppm. Tuy nhiên, tại các vị trí này xuất hiện các tín hiệu gần như giống nhau cho thấy đây có thể là hai dạng tautomer của nhân benzodiazepine. Ngoài ra tín hiệu công hưởng tại vị trí 2.32 ppm dạng singlet với cường độ là 3H là proton đặc trưng cho nhóm CH3.
3.2.3. Tổng hợp dẫn xuất imidazo-pyridin
3.2.3.1. Tổng hợp 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
Bảng 3.9. Kết quả phân tích GC của sản phẩm phản ứng tổng hợp 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
STT Xúc tác Hiệu suất% Chất đầu 1 Chất đầu 2
1 H-ZSM-5 74.935 0 0
2 MZ-0.5AT 53.723 0 0
3 MZ-0.5AAT 90.938 0 0
Các dẫn xuất đã 2-phenylimidazo [1,2-a] pyridine được tổng hợp từ 2-bromacetophenone và 2-aminopyridin (3.3) với xúc tác zeolite ZSM-5 biến tính (MZ-0.5AT), nhiệt độ phản ứng ở nhiệt độ phòng và thời gian 60 phút. Với điều kiện phản ứng này, hiệu suất của sản phẩm đạt 53% (tinh chế bằng sắc kí cột silicagel (tỉ lệ HX : EtOAc = 3 : 1).
(3.3)
Phổ khối lượng (MS)
Phân tích cấu trúc của sản phẩm: Phổ MS (ESI) có tín hiệu peak ion phân tử m/z [M-H]+ = 194 điều đó cho biết (M = 194 đvc) ứng với công thức phân tử C13H10N2.
Kết quả cộng hưởng từ proton 1H-NMR
Hình 3.20. Phổ cộng hưởng proton của hợp chất 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine xuất hiện đầy đủ các tín hiệu và cường độ như dự kiến. Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất trên như sau: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ =7.96 (dt, J = 6.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H),7.39 (dq, J = 9.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.31–7.27 (m, 2 H), 7.08–7.05 (m,1 H), 6.65 (ddd, J = 9.1, 6.8, 1.3 Hz, 1 H), 3.72 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H) ppm. Hình 3.22. Phổ 13C-NMR của 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl3): δ = 146.0, 145.8, 133.9, 128.8, 128.1, 126.2, 125.7, 124.7, 117.7, 112.5, 108.2 ppm.
Qua kết quả phân tích phổ MS và phổ NMR khẳng định đã tổng hợp thành công vòng 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
3.2.3.2. Tổng hợp vòng 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
Vòng 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine đã được tổng hợp bằng phản ứng 6-amino-3-picolin và 2-bromacetophenone (3.4) với xúc tác zeolite ZSM-5 biến tính (MZ-0.5AT), nhiệt độ phản ứng ở nhiệt độ phòng và thời gian 10 giờ. Với điều kiện phản ứng này, hiệu suất của sản phẩm đạt 63 % (tinh chế bằng sắc kí cột silicagel (tỉ lệ HX : EtOAc = 3:1).
Kết quả phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
Hình 3.23. Phổ 1H-NMR của hợp chất
6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridinetrong CDCl3
Hình 3.24. Phổ 1H-NMR của hợp chất 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine được
Phổ 1H-NMR của dẫn xuất 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine xuất hiện đầy đủ các tín hiệu và cường độ như dự kiến. Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất trên
như sau: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 7.94-7.93 (m,2 H), 7.86 (m, 1 H),7.74 (m, 1 H), 7.54 (d,J = 9,2 Hz,1 H), 7.43–7.40 (m, 1 H),7.32-7.26 (m, 1 H), 7.01- 6.99 (dd, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H) ppm. Hình 3.25. Phổ 13C-NMR của hợp chất 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine trong CDCl3 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3): δ = 145.6, 144.8, 134.1, 128.8, 127.9, 126.0, 123.4, 122.0, 116.9, 107.9, 18.2 ppm.
Qua kết quả phân tích phổ NMR khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine.
3.2.3.3 Kết quả tổng hợp vòng 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine
Vòng 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine đã được tổng hợp bằng phản ứng 2-amino-4-picolin và 2-bromacetophenone (3.5) với xúc tác zeolite ZSM-5 biến tính (MZ-0.5AT), nhiệt độ phản ứng ở nhiệt độ phòng và thời
gian 10 giờ. Với điều kiện phản ứng này, hiệu suất của sản phẩm đạt 79% tinh chế bằng sắc kí cột silicagel ( tỉ lệ HX : EtOAc = 3:1).
(3.5)
Kết quả phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
Hình 3.26. Phổ 1H-NMR của hợp chất
Hình 3.27. Phổ 1H-NMR của hợp chất 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine được kéo giãn đoạn 6.58-7.26 và 7.43-7.96 ppm
Phổ 1H-NMR của dẫn xuất 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine xuất hiện đầy đủ các tín hiệu và cường độ như dự kiến. Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của dẫn xuất trên như sau: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 7.96-7.91 (m, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.29 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 6.8, 6.7 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H) ppm.
Hình 3.28. Phổ 13C-NMR của hợp chất
8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine trong CDCl3
13C-NMR (62.5 MHz, CDCl3): δ= 146.3, 145.3, 134.2, 128.8, 127.8, 128.7,126.2, 123.5, 123.3, 112.4, 108.7, 17.2 ppm.
Qua kết quả phân tích phổ MS và phổ NMR khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine.
KẾT LUẬN
1. Đã xây dựng được quy trình biến tính ZSM-5 thành ZSM-5 chứa mao quản trung bình bằng phương pháp xử lý kiềm-axit. Bước xử lý kiềm quyết định đến sự hình thành các mao quản trung bình bên trong tinh thể ZSM-5 trong khi bước xử lý thêm với axit giúp loại bỏ các mảng bám trên bề mặt, khai thông các kênh mao quản, cải thiện tính chất khuếch tán.
2. Đã tìm ra điều kiện biến tính tối ưu: Xử lý bằng dung dịch NaOH 0.5 M ở 65 oC trong 30 phút để tạo mao quản trung bình. Sau khi rửa sạch bằng dung dịch acid HCl 0.5 M, diện tích bề mặt mao quản trung bình đạt giá trị lớn nhất là 297 m2/g.
3. Đã nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện biến tính đến tính chất axit của ZSM-5. Kết quả cho thấy quá trình xử lý kiềm làm tăng nhẹ số tâm axit, nhưng chủ yếu là tâm axit trung bình và yếu. Xử lý thêm với axit làm giảm mạnh số lượng tâm axit, nhưng lại tăng tỷ lệ các tâm acid mạnh do loại bỏ mảng vụn giàu nhôm bám trên bề mặt.
4. Đã nghiên cứu ứng dụng xúc tác ZSM-5 thương mại và biến tính cho phản ứng model là phản ứng ngưng tụ tổng hợp 2-phenylquinoxaline. Kết quả cho thấy mẫu ZSM-5 biến tính chứa mao quản trung bình có hiệu suất đạt 100%, cao hơn 1,5 lần so với zeolite ZSM-5 thương mại. 5. Đã mở rộng ứng dụng mẫu ZSM-5 biến tính làm xúc tác cho một số
phản ứng tổng hợp dị vòng chứa nitơ. Đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất của imidazo-pyridin và 1,5-benzodiazepine .
KIẾN NGHỊ
1. Tiếp tục hoàn thiện quy trình biến tính, đặc biệt là bước xử lý axit để nâng cao hiệu quả xúc tác trong tổng hợp các chất có kích thước lớn. 2. Mặc dù tổng hợp thành công một số hợp chất dị vòng chứa nitơ, nhưng
hiệu suất sản phẩm chưa cao. Do đó, phải tiếp tục hoàn thiện thiện quy trình, điều kiện tổng hợp để nâng cao hiệu suất sản phẩm.
3. Mở rộng ứng dụng xúc tác ZSM-5 chứa mao quản trung bình cho các phản ứng tổng hợp dị vòng khác.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Đinh Thị Ngọ (2005), Hóa học dầu mỏ và khí, NXB khoa học và kỹ thuật Hà Nội.
[2] Alamgir, M. Black, D. S. C. Kumar, N (2007), synthesis, reactivity and Biological Activity of Benzimidazoles, pp 87-118.
[3] Alaqeel, S. I (2017), Synthetic approaches to benzimidazoles from o-phenylenediamine: A literature review, Journal of Saudi Chemical Society, 21, 229-237.
[4] Breck . D. W (1974),Introduction to Zeolite Science and Practice, zeolite Molecular sieves, structure, John Wiley and Sons, Inc, New York city. [5] Bur, S. K. Padwa, A (2004), The Pummerer Reaction: Methodology and
Strategy for the Synthesis of Heterocyclic Compounds, Chem. Rev, 104, 2401-2432.
[6] Bigi, F. Carloni, S. Frullanti, B. Maggi, R. Sartori, G (1999), A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF, Tetrahedron Letters, 40, 3465-3468.
[7] Bergman, S. A. Wynn, R. L (1987), A review of benzodiazepines, Compendium, 8, 520, 522-526.
[8] Chang - Lin Chen, Soofin Cheng, Hong - Ping Lin, She - Tin Wong, Chung- Yuan Mou (2001), Sulfated zirconia catalyst supported on MCM - 41 mesoporous molecular sieves, Applied Catalysis A: General, 215, 21-30.
[9] Damoura. Ann Mines (1984),Extraction of lithium from beta-spodumene using routes with simultaneous acquisition of zeolitic structures, 17. P. 191.
[10] Dean, A. y. US 3326797 A (1967), Design of hierarchical zeolite catalysts by desilication, p 1078.
[11] Donoghue, J. Lader, M (2010), Usage of benzodiazepines. A review, Int J Psychiatry Clin Pract, 14, 78-87.
[12] Galo J. de A. A. Soler-Illia, Cloment Sanchez, Bonodicte Lebeau, and Joel Patarin (2002), Chemical Strategies To Design Textured Materials: from Microporous and Mesoporous Oxides to nanonetworks and Hierachical structures, Chem. Rev, 102, 4093-4138.
[13] Grim R. E (1962), Applied Clay minerallogy, McGraw-Hill, New York [14] Groen, J. C. Moulijn, J. A. Peres-Ramirez (2006), Zeolite–zeolite
composite fabricated by polycrystalline Y zeolite crystals parasitizing ZSM-5 zeolite, J. J. Mater. Chem, 16, 2121-2131.
[15] Jacob Ph. A, Martena J. A (1987), Synthesis of hight silica
aluminosilicats zeolites, Amsterdam-Oxford-New York-Tokyo, P. 47-53. [16] Karolina Tarach, Anna Wach, Z. Olejniczak, J. Datka, P. Kuśtrowski (2013), Hierarchic zeolites: Zeolite ZSM-5 desilicated with NaOH and NaOH/tetrabutylamine hydroxide, Microporous and Mesoporous Materials 167:82–88.
[17] Mohana Roopan, S. Sompalle, R (2016), Synthetic chemistry of pyrimidines and fused pyrimidines: A review, Synthetic Communications, 46, 645-672.
[18] Mistry, S. R. Maheria, K. C. J. Mol (2012), Synthesis of diarylpyrimidinones (DAPMs) using large pore zeolites, Catal. A: Chem, 355, 210-215.
[19] Mc-Bain, Kokotailo G. T. S.L. Lawton, D. H. Olson and W. M. Meier (1978), Structure of Synthetic Zeolite ZSM-5. Nature, 272, 437-438.
[20] Michal Mazur et al. Synthesis of unfeasile zeolite, Nature Chemistry (2015). DOI: 10. 1038/nchem.2374.
[21] Nam. L. T. H, Vinh. T. Q, Loan. N. T. T, Tho. V. D. S, Yang, X.-Y, Su. B.-L (2011), Preparation of bio-fuels by catalytic cracking reaction of vegetable oil sludge,Fuel 90, 1069-1075.
[22] Nam. L. T. H, Vinh. T. Q, Hong. N. T. B, Duc. P. M, Quyen. N. V, Hieu. B. Q, Nhiem. N. T, Lan. L. K, Radnik (2017), Synthesis and Performance of Nano Silver Coated ZSMs/sBA-I, J. J. Nanosci. Nanotechnol, 17, 1813-1819.
[23] Nguyen. H. K. D, Dinh. N. T, Nguyen. N. L. T, Ngoc. D. T. J (2016),
Study on the synthesis and application of mesoporous nanocrystal HZSM-5 for the catalytic cracking of used cooking vegetable oil in Vietnamese restaurants for green diesel,Porous Mater, 24, 559-566. [24] Ogura, M Shinomiya, S. -y. Tateno, J. Nara, Y. Kikuchi, E. Matsukata.
M (2000), Alkali-treatment technique- new method for modification of structural and acid-catalytic properties of ZSM-5 zeolites, Chemistry Letters, 29, 882-883.
[25] Perez-Ramirez, J. Christensen, C. H. Egeblad, K. Christensen, C. H.; Groen (2008), Hierarchical zeolites: Enhanced utilisation of
microporous crystain catalysis by advances in materials design, Chem. Soc. Rev, 37, 2530-2542.
[26] Pérez-Mayoral, E. Calvino-Casilda, V. Godino, M. López- Peinado, A. J. Martín-Aranda, R. M (2015), Green Synthetic Approaches for Biologically Relevant Heterocycles; Elsevier: Boston, chapter 8-14
[27] Pérez- Ramízre (2011), Transalkylation Properties of Hierarchical MFI and MOR Zeolites: Direct Synthesis over Modulating the Zeolite Grow Kinetics with Controlled Morphology, J. Catal. Sci. Tech1, 879.
[28] Perez-Ramirez (2015), Structural analysis of hierarchically organized zeolites, J. Nature communications, 6, 8633.
[29] Pereira, J. A. Pessoa, A. M. Cordeiro, M. N. Fernandes, R. Prudencio, C. Noronha, J. P (2015); Vieira, M. Eur. J. Med., Synthesis of pyrimido[1,6-a]quinoxalines via intermolecular trapping of thermally generated acyl(quinoxalin-2-yl)ketenes by Schiff bases, Chem, 97, 664- 672.
[30] Richrdsons. Centi G, siglinda perathoner (1995), “Nature of active species in copper-based catalysts and their chimitry of transformation of nitrogen oxides”, Applied catalysis A: General 132, p, 179-259. [31] Rani, V. R. Srinivas, N. Kishan, M. R. Kulkarni, S. J. Raghavan, K. V
(2001), Zeolite-Catalyzed Cyclocondensation Reaction for the Selectiv Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones, Green Chemistry, 3,
305-306.
[32] Sahn, J. J. Granger, B. A. Martin, S. F. Org. Biomol (2014), Evolution of a strategy for preparing bioactive small molecules by sequential multicomponent assembly processes, cyclizations, and diversification,
Chem, 12, 7659-7672.
[33] Selvaraj, M. Min, B. R. Shul, Y. G. Lee, T. G (2004), Comparison of mesoporous solid acid catalysts in the production of DABCO by cyclization of ethanolamine: II. Synthesis of DABCO over mesoporous solid acid catalysts, Microporous Mesoporous Mater, 74, 157-162.
[34] Tajbakhsh, M. Heravi, M. M. Mohajerani, B. Ahmadi, A. N (2006),
Catalytic synthesis of 2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepines by ferric perchlorate, J. Mol. Catal. A: Chem, 247, 213-215.
[35] Tajbakhsh, M. Mohajerani, B. Heravi, M. M. Ahmadi, A. N (2005),
Natural HEU type zeolite catalyzed Biginelli reaction for the synthesis of 3, 4- dihydropyrimidin-2(1H) one derivatives,J. Mol. Catal. A: Chem, 236, 216-219.
[36] Verboekend, D. Nuttens, N. Locus, R, Van Aelst, J. Verolme, P.
Groen,J.C. Perez-Ramirez, J, Sels, B. F (2016), Transalkylation Properties of Hierarchical MFI and MOR Zeolites: Direct Synthesis over Modulating the Zeolite Grow Kinetics with Controlled Morphology,Chemical Society reviews 45, 3331-3352.
[37] Xiu S. Zhao, G. Q. Max Lu, and Graeme J. Millar (1996), Advances in Mesoporous Molecular Sieve MCM - 41, Ind Eng. Chem. Res., 35, 2075- 2090.
[38] Y Liu, W. Zhang, and T. J. Pinnavaia (2000), Steam-Stable Aluminosilicate Mesostructure Assembled from Zeolit Type Y Seeds, J. Am. Chem. Soc., 122, 8791-8792.
[39] Zoubida Lounis, Hichem Belarbi (2018), The Nanostructure Zeolites MFI-Type ZSM5, Nanocrystals and Nanostructures, 43-62, DOI: 10.5772/intechopen.77020.
[40] Weitkamp J. Hunger M, ed. by J. Čejka, H. van Bekkum, A. Corma, F. Schueth (2007), Introduction to Zeolite Molecular Sieves, Elsevier Science, 1094.
[41] http://www.ch.ic.ac.uk/vchemlib/course/zeolite/structure.html
[42] http://dulieu.tailieuhoctap.vn/books/luan-van-de-tai/luan-van-de-tai-cd- dh/file_goc_779545.pdf
[44] https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Zeolite-ZSM-5-vdW.png [45] http://ruby.chemie.uni-freiburg.de/Vorlesung/silicate_8_9.html [46] http://vietnamese.zeolitechemistry.com/sale-8134162-acid-resistance-
DANH MỤC PHỤC LỤC
Phụ lục 1. Phổ GC của mẫu xúc tác ZSM-5-P
Phụ lục 2. Phổ GC của mẫu xúc tác xử lý kiềm của hợp chất 2-phenylquinoxaline
Phụ lục 3. Phổ GC của mẫu xúc tác xử lý kiềm-axit của hợp chất 2-phenylquinoxaline