I. TỔNG QUAN
1.2.3.3. Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt
Các hydrogel nhạy nhiệt nói riêng và các hydrogel thông minh nói chung có đặc tính trương và nhả trương do đó chúng được ứng dụng nhiều trong nông nghiệp, công nghệ sinh học, y học ... như là thành phần giữ nước cho đất trồng trọt, sản xuất vật liệu siêu thấm, chất trao đổi ion, làm mỹ phầm... [20,29,36,61,62]. Đặc biệt trong đó là ứng dụng trong y học.
Poloxame dưới dạng hydrogel hóa nhiệt có thể được áp dụng để tăng hiệu quả của thuốc chữa mắt. Để giảm nồng độ của polyme và để có nhiệt độ chuyển pha cao hơn nhiệt độ phòng (25oC) và gel hóa ở nhiệt độ màng (35oC), kết hợp các đồng phân pluronic hoặc bổ xung các polyme khác như: poli(etylenglycol) (PEG), poli(acrylic axit) (PAA), metylxenlulo (MC), hydroxypropylmetylxenlulo (HPMC), cacboxylmetylxenlulo (CMC).
Poloxame cũng có thể dùng để dẫn thuốc trực tràng: Hiện nay những loại thuốc đưa vào trực tràng có các dạng: chất lỏng, nửa rắn (thuốc mỡ, kem, bọt) và thuốc rắn dưới dạng viên nén dài. Các viên nén dài thường gây khó khăn khi đặt thuốc, hơn nữa trong trực tràng các viên nén khó được cố định ở vị trí cần thiết , một trong số đó có thể di chuyển lên ruột và làm cho chúng bị ảnh hưởng. Các nhà nghiên cứu đã phát triển những viên thuốc nén lỏng mới với nhiệt độ tạo gel là 30-36oC. Poloxame 407 và poloxame 188 đã được ứng dụng để làm cho gel có đặc tính nhạy nhiệt. Các polyme keo dán sinh học được sử dụng để điều biến độ bền của gel và lực kéo dãn sinh học [51].
Các hydrogel nhạy nhiệt còn có thể được sử dụng làm hệ phân phát thuốc ngoài đường tiêu hóa, đặt thuốc vào hệ dẫn sau đó tiêm hay ghép nó vào tế bào cơ thể như hydrogel nhạy nhiệt thuận nghịch tổng hợp từ các poloxam. Một số hydrogel nhạy nhiệt cũng có thể được sử dụng để chữa các bệnh ngoài đường tiêu hóa. Regel-(copolyme tam khối PLGA-PEG-PLGA) đã được sử dụng như một chất mang thuốc để nhả insulin cho cơ thể. Sau khi tiêm vào da, lượng insulin tiết ra từ Regel đã đạt được độ ổn định trong 15 ngày. B.Jeong và cộng sự đã đưa ra quá trình tổng hợp hydrogel có khả năng phân huỷ sinh học poli(etylen oxit) và poli(L-axit lactic) tồn tại ở dạng sol khi nhiệt độ cao (xấp xỉ 45oC) và tạo thành dạng gel khi được tiêm vào cơ thể. A.Chenite cũng đã phát triển một hydrogel nhạy nhiệt mới có liên kết của chitosan và muối poliol, đưa vào gel cấy ghép khi tiêm. Các tác giả dự đoán đây có thể là chất đầu để tạo ra một loạt các gel đóng rắn nhiệt mới có khả năng tương hợp sinh học cao với các
hợp chất sinh học. Hydrogel được tạo thành từ xyloglucan được coi như một tá dược của quá trình nhả có kiểm soát mitomycin trong cơ thể.
Trong số các hydrogel nhạy nhiệt có ý nghĩa quan trọng trong y học là các polyme của acrylamit và dẫn xuất của nó như poli(N-isopropylacrylamit). Những polyme chứa liên kết peptit này thường được khảo sát khả năng nhả thuốc với các đối tuợng cũng chứa liên kết peptit khác như albumin hay insulin do chúng có khả năng tương hợp sinh học cao [63]
1.3. Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trƣờng khác
Hydrogel, đặc biệt là hydrogel thông minh nhạy với môi trường có rất nhiều ứng dụng quan trọng trong nông nghiệp, công nghệ sinh học và y tế...
1.3.1. Trong nông nghiệp
Hydrogel siêu hấp thụ nước có thể dự trữ một lượng nước rất lớn trong một thời gian dài do vậy nó làm giảm tỉ lệ chết và giảm công sức chăm sóc đối với thực vật, hơn nữa việc giữ một lượng nước lớn trong một thời gian dài còn có ý nghĩa quan trọng trong việc trồng cây ở những vùng khô hạn, vận chuyển cây đi xa, các hydrogel siêu hấp thụ nước còn có khả năng cải tạo đất trồng, Khi trương, hydrogel làm gãy một phần cấu trúc của đất sét nặng, do đó làm tăng quá trình lưu thông và thoát nước. Ngoài ra hydrogel cũng có thể trương lên cực đại để nhằm mục đích giữ nước hoặc thoát nước nhanh chóng.
Người ta còn đưa photpho hoặc natri photphat vào hydrogel siêu hấp thụ nước làm tăng sự phát triển của thực vật (như cây ớt cay, cây hành, cây rau diếp), việc đưa chất dinh dưỡng vào trong đất làm tăng hàm lượng nitơ và sự khử nitơ trong đất. Khi được sử dụng một cách hợp lí các hydrogel có thể cải thiện đặc tính vật lí của đất nâng cao khả năng nảy mầm, khả năng sống của cây non, giảm công sức chăm sóc cây trồng và nâng cao hiệu quả của việc sử dụng phân bón.
1.3.2. Trong y tế
Hydrogel cũng được ứng dụng trong nhiều phương pháp quan trọng dẫn thuốc vào cơ thể người như dẫn thuốc qua miệng, đường tiêu hóa, dẫn thuốc chữa da và qua da.
Fang J.Y. và các đồng sự đã phát triển các hydrogel cationic với tính chất trương và nhả thuốc nha ̣y pH để vận chuyển kháng sinh trong môi trường axit của dạ dày [64].
Trong khi vùng ruột kết cũng được coi là vi ̣ trí hấp thu ̣ thuốc đối với protein và peptit được đưa qua đường miê ̣ng , chủ yếu là do hoạt tính phân giải enzim thấp hơn so với vùng ruô ̣t non . Nhiều hydrogel đang được nghiên cứu dưới dạng những hê ̣ tiềm năng để vâ ̣n chuyển thuốc hướng đích ta ̣i ruô ̣t kết . Các hydrogel này bao gồm các polysaccarit được khâu ma ̣ch hóa ho ̣c hoă ̣c vâ ̣t lý như dextran, gôm guar và insulin [65].
Các nghiên cứu gần đây cũng đã quan sát được sự tăng tính hiệu dụng của propanol trong quá trình chuyển hoá qua gan lần đầu nhờ thêm mô ̣t số hợp chất polyme dính nhầy vào các viên đặt tạo gel nhiệt trên cơ sở poloxamer [85]. Các hợp chất polyme được thử nghiệm là polycarbophil và natri alginat . Mi Kyong Yoo và cộng sự đã nghiên cứu khả năng ứng dụng gel xyloglucan với tính chất tạo gel nhiệt làm nền để vận chuyển thuốc . Mô ̣t vấn đề quan trong khá c trong quá trình vận chuyển thuốc qua trực tràng là tránh kích thích trực tràng . Các sản phẩm được thảo luâ ̣n ở trên chứng tỏ rằng không gây kích thích niêm mạc sau khi thuốc được tiếp nhâ ̣n [67].
Các công thức hydrogel để vận chuyển thuốc chống ung thư dưới da cũng đã được đề xuất . Ví dụ , PHEMA ta ̣o lưới cũng được áp du ̣ng cho cyratabin (Ara-C). Những nghiên cứu hiê ̣n nay về các hydrogel cấy ghép tập trung vào việc phát triển các hệ có khả năng phân hủ y sinh ho ̣c mà không cần phẫu thuâ ̣t loại bỏ khi thuốc đã được chấp nhận . Các hydrogel PEG có khả năng phân hủy sinh ho ̣c hiê ̣n đang ở vi ̣ trí hàng đầu trong nghiên cứu này và nhiều hê ̣ mới cũng
đã được phát triển . Mô ̣t hê ̣ điể n hình được tổng hợp qua phản ứng đa tu ̣ giữa PEG có chức axit và các polyol PEG ta ̣o nhánh . Mô ̣t loa ̣i khác là các hydrogel trên cơ sở PEG có nhóm chức có thể liên kết cô ̣ng hóa tri ̣ với ma ̣ng lưới gel qua liên kết este . Trong trường hợp này việc giải phóng các protein cố định được kiểm soát bởi quá trình thủy phân liên kết este giữa gel và protein , sau đó là khuếch tán protein và phân huỷ gel [56].
1.3.3. Các hydrogel ứng đáp môi trường khác
Hydrogel có thể biến đổi trạng thái nhờ thay đổi cấu trúc của gel ứng đáp với kích thích khác nhau của môi trường cũng có nhiều ứng dụng trong thực tế. Các hydrogel có tính chất cảm biến như vậy có thể trải qua quá trình chuyển pha thể tích thuận nghịch hoặc quá trình chuyển pha gel – sol gần như ngay lập tức sau khi thay đổi điều kiện môi trường. Kiểu hydrogel nhạy môi trường này còn được gọi là hydrogel thông minh [69, 70]. Nhiều kích thích vật lý và hóa học đã được áp dụng để gây ra các ứng đáp khác nhau của hệ hydrogel thông minh. Các kích thích vật lý bao gồm nhiệt độ, điện trường, thành phần dung môi, ánh sáng, áp suất, âm thanh và từ trường, trong khi các hệ kích thích hóa học và sinh hóa bao gồm pH, ion, nhận dạng phân tử ... Các hydrogel thông minh cũng được sử dụng trong những ứng dụng khác nhau như làm cơ nhân tạo, van hóa học, cố định enzym vào tế bào, làm giàu dung dịch loãng trong quá trình tách sinh học [61,71]. Hydrogel nhạy môi trường cũng là một vật liệu lý tưởng để phát triển các hệ vận chuyển thuốc tự điều chỉnh. Để phù hợp thì hydrogel nhạy môi trường cũng được phân loại theo kiểu kích thích.
1.3.3.1. Các hydrogel nhạy pH
Polyme nhạy pH dung dịch chứa các nhóm chức ion hóa. Các tính chất vật lý của chúng như tính tan, thay đổi của pH. Kể từ khi những nghiên cứu đầu tiên về quá trình chuyển pha của các polyme nhạy pH được đưa ra, một số polyme nhạy pH đã được ứng dụng.
Các hydrogel nhạy pH có thể được chia làm 2 loại chủ yếu như sau: các hydrogel dạng cation và các hydrogel dạng anion. Các hydrogel dạng cation trương và nhả thuốc trong môi trường pH thấp của dạ dày. Có một quá trình trương tối thiểu của các hydrogel anion trong dạ dày và đó cũng là lý do tại sao quá trình nhả thuốc là tối thiểu. Khi hydrogel bắt đầu vận chuyển qua vùng đường ruột, mức độ trương tăng lên, do pH tăng, dẫn đến quá trình anion hóa của các nhóm cacboxyl. Nhưng sự tạo lưới của vòng thơm azo của các hydrogel có thể bị phá hủy chỉ bởi quá trình khử hóa azo được thực hiện bởi vi khuẩn của ruột kết như thể hiện trong hình 1.10 [72].
Hình 1.10. Sơ đồ giải thích quá trình dẫn thuốc tới ruột kết sử dụng các hydrogel nhạy pH và có khả năng phân hủy sinh học
Động học của quá trình phân hủy và dạng phân hủy có thể được kiểm soát bằng mức độ tạo lưới. Copolyme nhạy pH N-metacrylamit-N'-(6-metoxy-3- pyridazonyl)-sulfonamit đã được tổng hợp bằng cách đưa các nhóm sulfonamin, sự khác nhau trong pKa, tới các nhóm ưa nước của polyme hoặc thông qua mối
nối của các nhóm ưa nước, như acrylamide, N,N-dimetylacrylamit, acrylic acit, NIPAM … của các polyme, hoặc quá trình đồng trùng hợp với các monome tổng hợp khác. Các polyme nhạy pH có thể thay đổi các tính chất vật lý, như tính hòa tan và tính trương phụ thuộc pH, và có thể có cấu trúc của một polyme tuyến tính, copolyme ghép, hydrogel hoặc mạng lưới polyme xuyên thấm, có thể được ứng dụng cho hệ dẫn thuốc, vật liệu sinh học, vật liệu cảm biến …
Hydrogel nhạy cảm pH được sử dụng thường xuyên nhất để chế tạo các công thức kiểm soát việc giải phóng thuốc uống. Hydrogel nhạy cảm pH tham gia vào việc chế tạo các hệ thống giải phóng thuốc phân hủy sinh học [73,74]. Các loại hydrogel này là tác nhân lý tưởng cho việc khoanh vùng vị trí cung cấp các thuốc kháng sinh, chẳng hạn như amoxicillin và metronidazol trong dạ dày để điều trị Helicobacter pylori. Hydrogel nhạy cảm pH được đặt bên trong viên nang hoặc chất mang silicone để điều chỉnh việc giải phóng thuốc khi hệ hydrogel bị ép. Hydrogel nhạy cảm pH cũng được được sử dụng làm cảm biến sinh học và các bộ chuyển mạch thẩm thấu [75].
1.3.3.2. Hệ nhạy nhiệt-pH
Một loại copolyme mới nhạy cả nhiệt và pH trên cơ sở pNIPAM với acryloxysuccinimit và N-[4-(1-pyrenyl)butyl]-N-n-octadecylacrylamit chứa các nhóm nhạy pH và nhiệt, cũng như các nhóm kị nước. Thành phần dẫn thuốc, bao gồm các liposom phospholipit (dimyristoyl phosphatidylcolin, colesterol, dimetyl dioctadecylammoni bromit) và non-phospholipit liposom (n-octadecyl dietylen oxit) được đưa ra. Trong phát minh của mình, S. P. Armes và các đồng sự [76] đã mô tả polyme, kết hợp của diblock copolyme nhạy nhiệt tương tác với pHPMet. Đơn vị polyme NIPAM thể hiện tính kị nước tăng khi nhiệt độ hoặc pH của môi trường thay đổi.
Nhiều loại hydrogel nhạy nhiệt và pH trên đã được tập trung nghiên cứu. Yao và cộng sự [77] đã nghiên cứu ra hạt nano-gel thông minh cho các ứng dụng y học có cấu trúc core-shell bao gồm phân tử polyoza nhạy nhiệt cao như
phần lõi và polyme acrylic nhạy pH như phần vỏ, tổng hợp bằng cách thêm acrylic axit hoặc các phụ gia của nó tới dung dịch nhũ tương của các hạt nano polyosa, xục khí nitơ, đề oxi, thêm chất tạo lưới. Một gel thông minh, đồng đáp ứng môi trường với mức độ hút ẩm và mức độ trương cao và nguồn đáp ứng là giá trị của nhiệt độ và pH của môi trường xung quanh, hydrogel này đã được tổng hợp từ axit 2-acrylamit-2-metyl propanesulfonic và NIPAM. Microgel của dioxit NIPAM-metacrylic axit/kẽm có tính nhạy với nhiệt độ và pH, với tính hấp thụ đặc biệt với các protein, và có thể sử dụng để tách loại các protein. Các hydrogel nhạy nhiệt và pH của NIPAM và AAc đã được nghiên cứu. Zhang và cộng sự đã chỉ ra rằng một loại gel nhạy nhiệt và pH, hóa rắn ở nhiệt độ trên 33oC và giãn ra nhanh ở pH trên 6.0 để hấp thụ nước [78].
1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện
Hydrogel cảm ứng điện (nhạy cảm với tín hiệu điện) là loại hydrogel có tác động ứng đáp khi dòng điện chạy qua. Như hydrogel nhạy cảm pH chúng thường là các polyme tích điện. Đặc điểm của hydrogel cảm ứng điện là khi đặt vào một điện trường, hydrogel sẽ có biến đổi trạng thái co hoặc trương. Dưới ảnh hưởng của điện trường, các hydrogel cảm ứng điện thường nhả trương hoặc uốn cong tùy thuộc vào hình dạng của gel và vị trí tương đối so với các điện cực. Hiện tượng uốn xảy ra khi trục chính của gel nằm song song (nhưng không tiếp xúc) các điện cực trong khi hiện tượng nhả trương xẩy ra khi hydrogel nằm vuông góc với điện cực [79,80].
Polyacrylamit thủy phân từng phần hydrogel được đặt tiếp xúc trực tiếp với cực dương và cực âm điện cực, một hiệu điện thế được thiết lập. Ion H + di chuyển đến các khu vực của cực âm, điều này dẫn đến sự mất nước ở phía cực dương. Trong lúc đó, các điện tử bị hút tập trung giữa các bề mặt cực dương và các nhóm axit acrylic mang điện tích âm tạo ra một lực căng dọc theo trục gel. Hai hiện tượng này dẫn đến sự co của hydrogel trên phía cực dương [81,82].
Hydrogel cảm ứng điện đã được ứng dụng trong kiểm soát phân phối thuốc. Hydrogel cảm ứng điện, trên cơ sở là các hydrogel nhạy cảm pH, có thể chuyển đổi năng lượng hóa học năng lượng cơ học. Những hệ thống có thể phục vụ như một động cơ hay cơ bắp nhân tạo trong nhiều ứng dụng. Khi đặt vào trong một điện cực dao động hydrogel có thể nhanh chóng lặp lại chuyển động dao động của điện cực, hình ảnh chuyển động xoắn tương tự chuyển động của giun đất [81,82-84]
1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng
Vì sự kích thích của ánh sáng có thể được áp dụng ngay lập tức với số lượng xác định với độ chính xác cao, điều này tạo cho hydrogel cảm ứng ánh sáng một số lợi thế lớn hơn những sản phẩm khác. Ngoài ra, khả năng tức thời cung cấp các kích ứng biến đổi sol-gel làm cho polyme cảm ứng ánh sáng đáp ứng khả năng ứng dụng cho các thiết bị chuyển mạch quang học, bộ phận hiển thị và hệ thống phân phối thuốc nhỏ mắt [81,82]. Hydrogel cảm ứng ánh sáng có thể được sử dụng trong phát triển cơ bắp nhân tạo ứng đáp ánh sáng hay như trong việc chế tạo tại chỗ cho mô sụn kỹ thuật. Trong nghiên cứu mới nhất, hệ gel có thể trải qua quá trình polyme quang hóa sau khi thẩm thấu qua da, điều này mở ra khả năng ứng dụng cho các thiết bị nhả thuốc đúng vị trí mong muốn [81, 84]. Hydrogel nhạy sáng có thể được chia thành hydrogel nhạy ánh sáng UV và hydrogel nhạy cảm ánh sáng nhìn thấy. Không giống như ánh sáng tia cực tím, ánh sáng nhìn thấy là có sẵn, không tốn kém, an toàn, sạch và dễ dàng thao tác [81,82]. Hydrogel nhạy ánh sáng có thể được sử dụng trong việc chế tạo các cơ nhân tạo nhạy cảm với ánh sáng, bộ phận chuyển mạch và các bộ nhớ.