III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.3.3.Đánh giá khả năng kích ứng da
Việc đánh giá khả năng kích ứng da của hydrogel cho thấy sản phẩm không gây kích ứng. Kết quả kiểm nghiệm được đưa ra trong hình 3.45.
Kết quả thử nghiệm kích ứng da cho phép thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng của mẫu hydrogel để sử dụng làm màng dán nhả thuốc qua da hay niêm mạc như một số nghiên cứu ứng dụng gần đây [66].
* Tóm tắt kết quả mục 3.3:
- Đã khảo sát khả năng nhả thuốc paracetamol tại các nhiệt độ và pH khác nhau cho thấy lượng thuốc được nhả tăng ra khi nhiệt độ tăng và pH thấp.
- Lượng thuốc nhả ra không hoàn toàn do có một phần bị giữ lại trong cấu trúc hydrogel khi co lại.
KẾT LUẬN CHUNG
1. Đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp polyme PNIPAM bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do trong môi trường nước và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu:
- Lựa chọn được hệ xúc tác - Nhiệt độ phản ứng
- Nồng độ monome và thời gian tiến hành phản ứng.
2. Đã tiến hành tổng hợp các hydrogel trên cơ sở PNIPAM, P(NIPAM-co-AM), P(NIPAM-co-HEMA), P(NIPAM-co-MA) và thực hiện các nghiên cứu đánh giá về điều kiện phản ứng tối ưu, nghiên cứu tính chất sản phẩm tạo thành. Các nghiên cứu phát hiện:
- Chất tạo lưới và chất điện ly làm giảm độ trương của hydrogel NIPAM. - Hydrogel NIPAM có tính chất thuận nghịch nhiệt rõ rệt và có cấu trúc mao quản hở.
- Hệ hydrogel (NIPAM-co-AM) có mức độ trương theo pH không đáng kể.
- Khoảng thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) lớn hơn PNIPAM, có lực kéo đứt cao hơn nhưng độ dãn dài giảm.
- Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) có độ bền cơ lý cao hơn (lực kéo đứt và độ dãn dài khi đứt của hydrogel)
- Chu kỳ thuận nghịch nhiệt của Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) cũng lớn hơn so với Hydrogel NIPAM và Hydrogel (NIPAM-co-AM)
- Hydrogel (NIPAM-co-MA) có độ trương thay đổi rõ rệt theo pH.
- Tính chất cơ lý của hydrogel (NIPAM-co-MA) giảm so với PNIPAM và đặc tính thuận nghịch nhiệt thấp hơn so với các hydrogel đã nghiên cứu.
3. Áp dụng các phương pháp tính toán lý thuyết và thực hiện các phép đo như phân tích nguyên tố, độ bền cơ lý, SEM để xác định các tính chất của hydrogel cho thấy:
- Hydrogel (NIPAM-AM) có tính luân phiên trong sản phẩm trùng hợp không cao.
- Copolyme (HEMA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc đồng nhất hơn và đặc tính cơ lý được cải thiện.
- Copolyme (MA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc xốp lớn hơn PNIPAM và độ bền cơ lý thấp.
4. Đã nghiên cứu tổng hợp hệ hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) đồng thời có tính nhạy nhiệt và nhạy pH, có tính chất cơ lý được cải thiện đáng kể so với những hệ copolyme hai cấu tử dòng NIPAM. Nghiên cứu cũng tập trung vào các mục tiêu cụ thể:
- Xác định thành phần các cấu tử để tổng hợp được hệ hydrogel có nhiệt độ ứng đáp gần với nhiệt độ cơ thể người nhằm hướng tới khả năng chế tạo hệ mang/nhả thuốc khi cơ thể người có biến đổi nhiệt theo chiều hướng tăng.
- Nghiên cứu khả năng hấp thụ/giải phóng thuốc trên cơ sở thử nghiệm với một dược chất điển hình là Paracetamol nhằm đánh giá khả năng ứng dụng hệ hydrogel làm hệ chất mang/nhả thuốc.
- Thực hiện đánh giá một phần tính chất tương hợp sinh học của sản phẩm hydrogel, cụ thể là khả năng kích ứng da của hệ gel nhằm hướng tới mục tiêu ứng dụng hệ mang/nhả thuốc qua da trong điều trị. Kết quả thử nghiệm cho thấy sản phẩm không có tính kích ứng da.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ
1. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van Khoi, Tran Vu Thang, “Preparation of thermosensitive poly(N- isopolyacrylamide-co-acrylamide) hydrogels by redox initiators”, Vie. J. Chem.,,
2006, Vol 44(1), p. 100-104.
2. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van Khoi, Tran Vu Thang, “Synthesis and swelling behaviors of the (N- isopropylacrylamide-co-maleic acid-co-2-hydroxyethyl methacrylate) copolymeric hydrogels”, Vie. J. Sci. Technol., 2006, Vol 44(3), p. 107-111,. 3. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Bùi Phương Thảo, Bùi Thái Thanh
Thư, Nguyễn Văn Khôi, Trần Vũ Thắng, “Nghiên cứu động học và tính chất trương nở của copolyme hydroxyetyl metacrylat (HEMA) và acrylamit (Aam),
Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá học hữu cơ toàn quốc lần thứ IV, 2009, tr. 672-675.
4. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Ngô Thị Thuận, Giang Thị Phương Ly, Tổng hợp và nghiên cứu khả năng trương và nhả trương paraxetamol của hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(isopropylacrylamit), Tạp chí phân tích Hoá , lý và sinh học, 2009, tập 14 số 2, 97-102.
5. Trần Thị Như Mai, Hoàng Dương Thanh, Giang Thị Phương Ly, Tổng hợp và đặc trưng hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(iso-propylacrylamit), Tạp chí Hóa học, 2009, tập 47 (5A), 296-300.
6. Hoàng Dương Thanh, Nguyễn Văn Khôi, Trần Thị Như Mai, Trần Vũ Thắng, Trịnh Đức Công, Ảnh hưởng của HEMA đến quá trình tổng hợp và tính nhạy nhiệt của poly(NIPAM-co-HEMA), Tạp chí khoa học và công nghệ, 2014, tập
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. J. Byeongmoon, A. Gutowaska, “Lessons from nature: Stimuli-responsive polymers and their biomedical applications”, Trends. Biotech., 2002,20, p. 305. [2]. Y. Qiu, K. Park, “Environment-sensitive hydrogels for drug delivery”, Adv. Drug. Deliver. Rev., 2001, 53, p. 321.
[3]. S. Nurettin, „‟Hydrogels of Versatile Size and Architecture for Effective Environmental Applications‟‟, Turk J Chem., 2008, 32, p. 113-123.
[4]. K. Pal, A. K. Banthia, D. K. Majumdar, „‟Polymeric Hydrogels: Characterization and Biomedical Applications – A mini review‟‟ Designed Monomers and Polymers , 2009, 12, p. 197 - 220.
[5]. V. Compan, A. Andrio, A. Lopez-Alemany, Riande E., Refojo M. F „‟Biological oxygen apparent transmissibility of hydrogel contact lenses with and without organosilicon moieties‟‟ Biomaterials, 2008, 25(2), p. 359-365.
[6]. J. J. Kim, K. Park, Applications in Biotechnology and Biomedicine( Second eddition). Smart polymer, 2008.
[7]. M. Jenna, Shapiro and L. O. Michelle, „‟Hydrogel Composite Materials for Tissue Engineering Scaffolds‟‟, The Journal of The Minerals, Metals & Materials Society, 2013, 65(4), p.505 - 516
[8]. Junmin Zhu and Roger E Marchant, „‟Design properties of hydrogel tissue- engineering scaffolds‟‟ Expert Rev Med Devices. 2011,8(5): 607–626.
[9]. Liat Oss-Ronen, Dror Seliktar, „‟Photopolymerizable Hydrogels Made from Polymer-Conjugated Albumin for Affinity-Based Drug Delivery‟‟, Advanced Engineering Materials, 2010, 12(1-2), p. B45-B52.
[10]. Jinni Lu and Patrick H. Toy, „‟Organic Polymer Supports for Synthesis and for Reagent and Catalyst Immobilization‟‟, Chem. Rev.,2009, 109, p.815-838.
[11]. John A. Gladysz , Verona Tesevic, „‟Temperature-Controlled Catalyst Recycling:New Protocols Based upon Temperature-Dependent Solubilities of Fluorous Compounds and Solid/Liquid Phase Separations‟‟, Top Organomet Chem, 2008, 23, p. 67–89.
[12]. W. E. Hennink C. F. van Nostrum, „‟Novel crosslinking methods to design hydrogels‟‟, Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, 64, p. 223-236.
[13]. A. M. Mathur, K. F. Hammonds, J. Klier, A. B. J. Scranton, “Equilibrium swelling of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) hydrogels: Effect of swelling medium and synthesis conditions”, Control. Release., 1998, 54, p. 177- 184.
[14]. S. Nagahara, T. Matsuda, “Catalytic properties of enzymes modified with temperature- responsive polymer chains”, Macromol. Chem. Phys., 1995, 196, p. 611-620.
[15]. W. S. Dai, T. A. J. Barbari, “Hollow fiber- supported hydrogels with mesh- size asymetry”, Membrane Sci., 2000, 171, p. 79-86.
[16]. J. J. Sperinde, L. G. Griffith, “Control and prediction of gelation kinetics in enzymatically crosslinked poly(ethylene glycol) hydrogels”, Macromolecules,
2003, 33, p. 5476-5480.
[17]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Nanogel engineered designs for polymeric drug delivery”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 7511-7517.
[18]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Tunable swelling kinetics in core shell hydrogel nanoparticles”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 8203-8209.
[19]. D. Gan, L. A. Lyon, “Self- healing hydrogel films”, Macromolecules,
[20]. D. Gan, L. A. Lyon, “Fluorescence nonradiative energy transfer analysis of crosslinker heterogeneity in core-shell hydrogel nanoparticles”, Analytica Chimica Acta, 2003, 496, p. 53-63.
[21]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Synthesis and characterization of multiresponsive core-shell microgels”, Macromolecules, 2000, 33, p. 8301- 8306.
[22]. C. D. Jones, M. J. Serpe, L. Schroeder, L. A. J. Lyon, “Microlens formation in microgel/gold colloid composite materials via photothermal patterning”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 5292-5293.
[23]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Photothermal patterning of microgel/gold nanoparticle composite colloidal crystals”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 460- 465.
[24]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Shell- restricted swelling and core compression in poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels”, Macromolecules, 2003,
36, p. 1988-1993.
[25]. C. D. Jones, L. A. Lyon, J. G. McGrath, “Characterization of cyanine dye- labeled poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels using fluorescence resonance energy transfer”, Phys. Chem. B., 2004, 108, p. 12652-12657.
[26]. J. Moselhy, X. Y. Wu, R. Nicholov, K. J. Kodaria, “In vitro studies of the interaction of poly(NiPAAm/MAA) nanoparticles with proteins and cells”,
Biomater. Sci. Polym. Ed., 2000, 11, p. 123-147.
[27] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, A. Perrin, C. Pichot, “Cationic amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 1- Particle size and morphology vs. polymerization process”, Colloid. Polym. Sci.,
[28] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, C. Pichot, L. Nabzar, “Cationic amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 2- Surface and colloidal characteristics”, Colloid. Polym. Sci., 1998, 276, p. 920- 929.
[29]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, N. J. Halas, J. L. J. West, “Temperature- sensitive polymer- nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery”, Biomed. Mater. Res., 2000, 51, p. 293-298.
[30]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, J. L. West, N. J. Halas, “An opto- mechanical nanoshell- polymer composite”, Appl. Phys. B., 2001, 73, p. 379- 381.
[31]. S. R. Sershen, S. L.Westcott, N. J. Halas, J. L. West, “Inhomogeneous and anisotropic equilibrium state of a swollen hydrogel containing a hard core”,
Applied Physics Letters., 2002,80, p. 4609-4611.
[32]. T. Miyata, N. Asami, T. Uragami, “A reversibly antigen- resposive hydrogel”, Nature, 1999, 399, p. 766-769.
[33]. K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “Enzyme- regulated microgel collapse for controlled membrane permeability”, Langmuir, 2001, 17, p. 4704-4707. [34]. Y. Ogawa, K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “A biochemo- mechanical system consisting of polyampholyte gels with coimmobilized glucose oxidase and urease”, Langmuir, 2001, 17, p. 2670-2674.
[35]. K. Ogawa, A. Nakayama, E. Kokufuta, “Preparation and characterization of thermo-sensitive polyampholyte nanogels”, Langmuir, 2003, 19, p. 3178- 3184.
[36]. C. C. Lin, A. T. Metters, “Hydrogels in controlled release formulations: Network design and mathematical modeling”, Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, 58(12-13), p. 1379-1408.
[37] Xavier Banquy, Fernando Suarez, Anteneh Argaw, “Effect of mechanical properties of hydrogel nanoparticles on macrophage cell Uptake”, Soft Matter,
2009, 5, 3984–3991
[38] SNEŽANA S. ILIĆ-STOJANOVIĆ,, “Influence of monomer and crosslinker molar ratio on the swelling behaviour of thermosensitive hydrogels”,
Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly, 2012, 18 (1) 1−9.
[39]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical Applications of Hydrogels Handbook, Springer, 2010.
[40]. N.A. Peppas, J. Zach Hilt, A. Khademhosseini, R. Lager, „„Hydrogels in biology and medicine: from molecular principle to bionanotechnology‟‟. Adv Mater, 2006, 18, 1345-1360.
[41]. GS.TS. Thái Hoàng, Vật liệu Polyme Blend, Nhà xuất bản Khoa học tự nhiên và công nghệ, 2011, Hà Nội.
[42]. L.A. Utracki, Polymer Alloy and Blends, Thermodynamics and shelogy,
Hanser Publisher, 1990, Munich - German.
[43]. M Taimoori, H. Modarress, G. A. Mansoori, Generalized Flory-Huggins model for heat-of-mixing and phase behaviour calculations of polymer-polymer mixtures, J. Appl. Polym. Sci., 2000, Vol. 78 (2), 1328-1340.
[44]. Nguyễn Hữu Niếu, Trần Vĩnh Diệu, Hóa lý Polyme, Nhà xuất bản đại học quốc gia Hồ Chí Minh, 2004, 160-161.
[45]. T. Tanaka, Gels, Sci Am, 1981 ,244:110
[46]. M. Shibayama, T. Tanaka, Volume Phase Transition and Related Phenomena of Polymer gels, Advances in Polymer Science, 1993, Vol. 109. [47]. M. Constantin, M. Cristea, P. Ascenzi, G. Fundueanu, Lower critical solution temperature versus volume phase transition temperature in
thermoresponsive drug delivery system, Express Polymer Letters, Vol. 5, N0.10
(2011), 839-848.
[48]. H. G. Schild, Poly(N-iso-propylacrylamide): Experiment, theory and application. Progress in Polymer Science, 1992, 17, 163-249.
[49]. H. G. Schild, M. Muthukumar, D. A. Tirrell: Conosolvency in mixed aqueous solutions of poly(N-iso-propylacrylamide). Macromolecules, 1991, 24, 948-952.
[50]. Mark A. Ward * and Theoni K. Georgiou, “Thermoresponsive Polymers for Biomedical Applications”, Polymers, 2011, 3, 1215-1242.
[51]. Debashish Roy, William L. A. Brooks and Brent S. Sumerlin, “New directions in thermoresponsive polymers”, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7214- 7243.
[52]. R. Moerkerke, F. Meeussen, R. Koningsveld, H. Berghmans, W. Mondelaers, “Swelling behavior of radiation crosslinked poly(vinyl methyl ether) in water”, Macromolecules, 1998, 31, p. 2223.
[53]. I. Dimitrov, B. Trzebicka, A. H. E. Müller, “Thermosensitive water- soluble copolymers with doubly responsive reversibly interacting entities”,
Prog. Polym. Sci., 2007, 32, p. 1275-1343.
[54]. Di Wei, Steve J. Wakeham, Tin Wing Ng, Mike J. Thwaites, Hayley Brown, Paul Becher, “Transparent, flexible and solid-state supercapacitors based on room temperature ionic liquid gel”, Electrochemistry Communications,
2009, 11(12), 2285–2287.
[55]. A.K. Bajpai, S.K. Shukla, S. Bhanu and S. Kankane, Responsive polymers in controlled drug delivery, Progress in Polymer Science, 2008, 33(11), 1088- 1118.
[56]. L. H. Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, 4th Edition,
2006.
[57]. Snežana Ilić-Stojanović, Ljubiša Nikolić, Vesna Nikolić, Slobodan Petrović, Mihajlo Stanković, Ivana Mladenović-Ranisavljević, “Stimuli- sensitive hydrogels for pharmaceutical and medical applications”, Physics, Chemistry and Technology, 2011, 9, pp. 37 - 56.
[58]. N. Ohnishi, K. Aoshima, K. Kataoka and K. Ueno, Stimuli-responsive polymer utilizing keto-enol tautomerization for pharmaceutical and medical use,
EP 922715, 1999.
[59]. D. Tada, T. Tanabe, A. Tachibana, K. Yamauchi, “Drug release from hydrogel containing albumin as crosslinker”, J Biosci Bioeng, 2005, 100(5):551- 5.
[60]. Reine-Marie Guillermic and Arnaud Saint-Jalmes, “Dynamics of poly- nipam chains in competition with surfactants at liquid interfaces: from thermoresponsive interfacial rheology to foams”, Soft Matter,2013, 4.
[61]. Anish Kumar Gupta, Abdul Wadood Siddiqui, „‟Environmental responsive hydrogels: a novel approach in drug delivery system‟‟, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2012, 2(1), p. 1-8
[62]. A. S. Hoffman, P. S. Stayton, “Bioconjugates of smart polymers and proteins: Synthesis and applications”, Macromol. Symp., 2004, 207, p. 139. [63]. A. Ravve., Principles of Polymer Chemistry, Springer New York Heidelberg Dordrecht London, 2012.
[64]. J.Y. Fang, et al., “Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate: V. Combined effect of physical enhancement methods”. International Journal of Pharmaceutics, 2002, 235(1-2): p. 95-105.
[65]. B. Kim and et al., “Peppas, In vitro release behavior and stability of insulin in complexation hydrogels as oral drug delivery carriers”.
International Journal of Pharmaceutics. 2003, 266(1-2): p. 29-37.
[66]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical Applications of hydrogel Handbook, Springer, 2010.
[67]. Mi Kyong Yoo, Hoo Kyun Choi1, Tae Hee Kim, „‟ Drug Release from Xyloglucan Beads Coated with Eudragit for Oral Drug Delivery‟‟, Arch Pharm Res, 2005, 28, No 6, 736-742,
[68]. Ward M. A. and Georgiou T. K., “Thermoresponsive polymers for biomedical applications”, Polymers, 2011, 3, p. 1215-1242.
[69]. G. Lamberi, S. Cascone, Controlled release of Drugs from hydrogel based matrices systerms: Experiments and modeling, Biochem, 2012, Q.26, 321-330. [70]. Nahla S. Barakat, Ibrahim M. Elbagory, and Alanood S. Almurshedi, Controll release carbamebine granule and tablet comprising lipophilic and hydrophilic matrix component, AAPS PharmSciTech. 2008, 9(4): 1054–1062. [71]. Sachin Talekar , Sandeep Chavare, „‟ Optimization of immobilization of α-amylase in alginate gel and its comparative biochemical studies with free α- amylase‟‟, Recent Research in Science and Technology, 2012, 4(2), p. 1-5
[72]. Fariba Ganji, Samira Vasheghani-Farahani, “Theoretical Description of
Hydrogel Swelling:A Review”, Iranian Polymer Journal, 2010, 19 (5), , 375-
398.
[73]. V. Balamuralidhara, T. M. Pramod kumar, N. Srujana et al: pH sensitive drug delivery system. American journal of drug discovery and development
2011; 1(1): 24- 48.
polymerization: Synthesis, characterization, and preliminary release studies of protein drugs. Wiley Periodicals, Inc. J Biomed Mater Res, 2002; 62: 14–21 [75]. Andreas Richter, Georgi Paschew, Stephan Klatt, Jens Lienig, Karl- Friedrich Arnd Hans-Jürgen P. Adler: Review o Hydrogel-based pH Sensors an Microsensors, Sensors, 2008; 8: 561-581.
[76]. S. P. Arrmes, P.J. Madsen, C.D. Vo and C. Li, Polymer gelator, WO 2007/063320, 2007.
[77]. R.X. Yao, Medical intelligent nano-gel material and its preparation method, CN 1718616, 2006.
[78]. W. Zhang, 'Intelligent' gel and its application in contraception, CN 1887253, 2007.
[79]. Sudaxshina Murdan: Electro-responsive drug delivery from hydrogels.
Journal of Controlled Release, 2003; 92: 1–17.
[80]. Ruta Masteikova, Zuzana Chalupova, Zdenka Sklubalova: Stimuli- sensitive hydrogels in controlled and sustained drug delivery. Medicina, 2003;
39(2): 19-24.
[81]. Kinam Park, Yong Qiu: Hydrogel nhậy môi trường cho vận chuyển thuốc. Tạp chí đánh giá về hệ cung cấp thuốc, 2001; 53: 321–339.
[82]. Priya Bawa, Viness Pillay, Yahya E Choonara and Lisa C du Toit: