SỬ DỤNG ESTRADIOL ĐƯỜNG UỐNG VÀ NHÓM ESTRADIOL THOA DA
Kết quả nghiên của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai, tỷ lệ thai lâm sàng cũng như tỷ lệ thai sinh hóa sau chuyển phôi giữa nhóm E2 thoa da và E2 uống. Tỷ lệ có thai ở nhóm E2 thoa da và nhóm E2 uống đạt được lần lượt là 51,0% và 53,5%. Tỷ lệ thai lâm sàng tương ứng là 43,1% và 46,5%. Kết quả này cho thấy việc sử dụng E2 thoa da so với E2 uống để chuẩn bị NMTC trong chu kỳ chuyển phôi trữ cho hiệu quả tương đương. Do thời gian tiến hành nghiên cứu có hạn, nên việc theo dõi kết quả
thai của chúng tôi chỉ dừng ở giai đoạn thai lâm sàng. Chúng tôi cũng nhận thấy đây là một điểm hạn chế của nghiên cứu.
Tỷ lệ có thai cũng như tỷ lệ thai lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi ở cả nhóm E2 thoa da và E2 uống đều giảm dần theo tuổi. Kết quả chuyển phôi đạt được tốt nhất ở những bệnh nhân trẻ < 25 tuổi. Tỷ lệ có thai cũng như thai lâm sàng là 60-66%. Trong khi đó nhóm tuổi từ 25-34, tỷ lệ có thai là 50-54%, tỷ lệ thai lâm sàng từ 40-49%. Nhóm tuổi từ 35-40 tỷ lệ có thai còn có xu hướng giảm hơn nữa. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với các nghiên cứu đã được công bố về sự tác động của tuổi lên tỷ lệ có thai. Theo Tse Yeun Tan phụ nữ độ tuổi dưới 30 tuổi có cơ hội làm IVF thành công cao nhất do số lượng noãn thu được nhiều, tỷ lệ thụ tinh tốt cũng như tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống đạt được cao nhất [62].
Tỷ lệ có thai cũng như tỷ lệ thai lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi ở cả nhóm E2 thoa da và E2 uống không bị ảnh hưởng bởi chỉ số BMI của bệnh nhân. BMI cao được xem là yếu tố làm ảnh hưởng đến kết quả của chu kỳ IVF. Cụ thể, BMI > 30 có liên quan tới tỷ lệ noãn trưởng thành trong chu kỳ IVF bị giảm, tuy nhiên lại không làm ảnh hưởng đến tỷ lệ thai diễn tiến. BMI ≥ 25 làm tăng tỷ lệ sảy thai [63]. Larsen cũng đồng ý béo phì là yếu tố nguy cơ của sảy thai liên tiếp và sảy thai trong quý đầu của thời kỳ thai nghén [64].
Kết quả của 8 nghiên cứu so sánh hiệu quả của E2 qua da và E2 uống lên CPT mà chúng tôi tham khảo đều cho kết luận về tỷ lệ thai lâm sàng tương tự kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Hơn thế, theo Griffin, Lê Thị Phương Lan và Semra Kahraman thì tỷ lệ thai diễn tiến cũng không có sự khác biệt giữa hai nhóm [43], [45], [50]. Theo Madero thì tỷ lệ thai diễn tiến cũng như tỷ lệ trẻ sinh sống cũng không bị ảnh hưởng bởi đường dùng của E2 [27]. Tehraninejad và cs. lại nhận thấy nhóm sử dụng E2 qua da có tỷ lệ sảy thai
thấp hơn do vậy tỷ lệ thai diễn tiến và tỷ lệ trẻ sinh sống sao hơn rõ rệt so với nhóm E2 uống [55].
Như vậy, qua đó có thể nhận định rằng sử dụng E2 thoa da trong chuẩn bị NMTC cho hiệu quả tương đương với E2 uống. Hơn thế, một số lợi ích của việc dùng E2 thoa da đã được các tài liệu chứng minh là tránh được các tác dụng phụ như rối loạn chuyển hóa mỡ và nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu. Do đó, E2 thoa da có thể sử dụng an toàn cho các trường hợp có nguy cơ cao với huyết khối tĩnh mạch sâu, mỡ máu cao và rối loạn đông máu.
Qua quá trình thực hiện nghiên cứu chúng tôi đã nhận thấy một số vấn đề liên quan đến cách sử dụng thuốc E2 thoa da. Với E2 uống, liều thuốc được định lượng rõ ràng bằng việc quy ra từng viên thuốc. Bệnh nhân có cảm giác yên tâm là đã dùng đủ liều thuốc được kê. Nhưng với E2 thoa da, cách định liều thuốc bằng thước đo đoạn gel làm cho bệnh nhân hoang mang không chắc lấy thuốc như vậy đã đủ chưa. Hơn nữa, với những bệnh nhân cần tăng liều thuốc bôi lên 3 hoặc 4 thước thì lượng gel cho 1 lần bôi khá nhiều. Vì vậy, diện bôi cần rộng hơn và thời gian chờ thuốc khô có thể kéo dài hơn. Với thời tiết của miền Bắc- Việt Nam, nhiệt độ và độ ẩm trong không khí thay đổi theo mùa nên sự hấp thu của thuốc có thể bị ảnh hưởng. Thực tế, nghiên cứu của chúng tôi lấy mẫu từ tháng 7/2018 đến tháng 6/2019 trải qua đủ 4 mùa trong năm: xuân, hạ, thu, đông. Nên một câu hỏi được chúng tôi đặt ra sau khi nghiên cứu này kết thúc đó là liệu thời tiết ảnh hưởng như thế nào đến sự hấp thu của E2 thoa da. Chính vì những lo ngại về đường dùng của E2 thoa da như vậy, nên chúng tôi thiết nghĩ mặc dù kết quả là tương đương giữa E2 thoa da và E2 uống trong chu kỳ CPT, nhưng việc áp dụng thường quy E2 thoa da trong chu kỳ CPT có nên được thực hiện tại các trung tâm IVF? E2 thoa da có thể dễ dàng được chấp nhận sử dụng phối hợp với E2 uống trong các trường hợp NMTC mỏng hoặc dùng độc lập đối ở các trường hợp bệnh nhân có nguy cơ cao với
huyết khối tĩnh mạch sâu, mỡ máu cao và rối loạn đông máu. Để được dùng E2 thoa da đơn độc thường quy cho chuẩn bị NMTC trong chu kỳ CPT thì cần phải có thêm nghiên cứu cẩn thận hơn liên quan tới chi phí, sự thân thiện và các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu chúng tôi rút ra kết luận sau: Tác động của E2 thoa da so với E2 đường uống lên NMTC trong chu kỳ chuyển phôi trữ là tương đương thể hiện qua chất lượng NMTC và tỷ lệ có thai, cụ thể như sau:
- Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ, hình ảnh NMTC, tỷ lệ hủy chu kỳ do chất lượng NMTC không đạt yêu cầu là như nhau giữa hai nhóm. Nồng độ E2 huyết thanh và độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ ở nhóm E2 đường uống cao hơn rõ rệt so với nhóm E2 thoa da, tương ứng với tỷ lệ số bệnh nhân cần tăng liều E2 từ ngày 10 chu kỳ ở nhóm E2 thoa da cao hơn so với nhóm E2 đường uống.
- Tỷ lệ có thai (51,0% so với 53,5%), tỷ lệ thai lâm sàng (43,1% so với 46,5%) ở nhóm sử dụng E2 thoa da và E2 đường uống trong chu kỳ chuyển phôi trữ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
KHUYẾN NGHỊ
E2 thoa da hàng ngày có thể thay thế E2 đường uống trong chuẩn bị NMTC cho chu kỳ chuyển phôi trữ mà không làm ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai cũng như tỷ lệ thai lâm sàng. Xem xét với liều khởi đầu E2 thoa da cao hơn so với liều 3mg 17β-Estradiol/ngày.
1. Calhaz-Jorge, C., et al., Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod, 2016. 31(8): p. 1638-52.
2. Casper, R.F. and E.H. Yanushpolsky, Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone support. Fertil Steril, 2016. 105(4): p. 867-72.
3. Paulson, R.J., Hormonal induction of endometrial receptivity. Fertil Steril, 2011. 96(3): p. 530-5.
4. Evans, J., et al., Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence. Hum Reprod Update, 2014. 20(6): p. 808-21.
5. Nikas, G., Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology. Semin Reprod Med, 2000. 18(3): p. 229-35.
6. Lan, V.T.N., Cập nhật về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm.
Sản phụ khoa từ bằng chứng đến thực hành, 2016: p. 7: p. 205-217.
7. Mackens, S., et al., Frozen embryo transfer: a review on the optimal endometrial preparation and timing. Hum Reprod, 2017. 32(11): p. 2234-2242.
following only 2 days of progesterone administration in an agonadal oocyte recipient. Reprod Biomed Online, 2012. 25(4): p. 355-7.
9. Escriba, M.J., et al., Delaying the initiation of progesterone supplementation until the day of fertilization does not compromise cycle outcome in patients receiving donated oocytes: a randomized study. Fertil Steril, 2006. 86(1): p. 92-7.
10. Wilcox, A.J., D.D. Baird, and C.R. Weinberg, Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med, 1999. 340(23): p. 1796-9.
11. Glujovsky, D., et al., Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev, 2010(1): p. CD006359.
12. van de Vijver, A., et al., Vitrified-warmed blastocyst transfer on the 5th or 7th day of progesterone supplementation in an artificial cycle: a randomised controlled trial. Gynecol Endocrinol, 2017. 33(10): p. 783-786.
13. Ruiz-Alonso, M., et al., The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril, 2013. 100(3): p. 818- 24.
technology: How thin is thin? J Hum Reprod Sci, 2016. 9(1): p. 3-8. 15. Vương Thị Ngọc Lan, Tương quan giữa độ dày nội mạc tử cung qua
siêu âm với tỉ lệ thai lâm sàng bằng TTTON. Tạp chí Phụ Sản Việt Nam, 2002.: p. 2002. 3: p. 76 – 83.
16. Kovacs, P., et al., The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome. Hum Reprod, 2003. 18(11): p. 2337-41.
17. Shapiro, H., C. Cowell, and R.F. Casper, The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program.
Fertil Steril, 1993. 59(5): p. 1055-8.
18. Gingold, J.A., et al., Endometrial pattern, but not endometrial thickness, affects implantation rates in euploid embryo transfers. Fertil Steril, 2015. 104(3): p. 620-8 e5.
19. Remohi, J., et al., Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation. Hum Reprod, 1997. 12(10): p. 2271-6.
20. Check, J.H., et al., Successful delivery despite conception with a maximal endometrial thickness of 4 mm. Clin Exp Obstet Gynecol, 2003. 30(2-3): p. 93-4.
transfer despite very thin late proliferative endometrium. Clin Exp Obstet Gynecol, 2010. 37(1): p. 15-6.
22. Sher, G., et al., Assessment of the late proliferative phase endometrium by ultrasonography in patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). Hum Reprod, 1991. 6(2): p. 232-7.
23. El-Toukhy, T., et al., The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles. Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 832-9.
24. Kalem, Z., M.N. Kalem, and T. Gurgan, Methods for endometrial preparation in frozen-thawed embryo transfer cycles. J Turk Ger Gynecol Assoc, 2016. 17(3): p. 168-72.
25. Dal Prato, L., et al., Endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer with or without pretreatment with gonadotropin- releasing hormone agonist. Fertil Steril, 2002. 77(5): p. 956-60.
26. van de Vijver, A., et al., Cryopreserved embryo transfer in an artificial cycle: is GnRH agonist down-regulation necessary? Reprod Biomed Online, 2014. 29(5): p. 588-94.
administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transfer. Hum Reprod, 2016. 31(8): p. 1755-64.
28. Niu, Z., et al., Estrogen level monitoring in artificial frozen-thawed embryo transfer cycles using step-up regime without pituitary suppression: is it necessary? J Exp Clin Assist Reprod, 2008. 5: p. 4. 29. Hospital, S.X.-h.Z.L.-l.Z.Q.Z.S.-h.Q.w.s.a.c.s., Administration of
estrogen by different delivery routes in frozen-thawed embryo transfer.
Journal of Reproductive Medicine, 2014. 23 (01): p. 29-32.
30. Borini, A., et al., Effect of duration of estradiol replacement on the outcome of oocyte donation. J Assist Reprod Genet, 2001. 18(4): p. 185-90.
31. Navot, D., et al., An insight into early reproductive processes through the in vivo model of ovum donation. J Clin Endocrinol Metab, 1991.
72(2): p. 408-14.
32. David F. Archer, M., Estradiol gel: A new option in hormone replacement therapy. OBG Manag. 2004 September;16(9):46-66, 2004.
Clapauch, Comparison of gel and patch estradiol replacement in Brazil, a tropical country. Maturitas, 2000. 36(1): p. 69-74.
34. Hirvonen, E., et al., Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J Obstet Gynaecol, 1997. 104 Suppl 16: p. 26-31.
35. Jarvinen, A., et al., Steady-state pharmacokinetics of oestradiol gel in post-menopausal women: effects of application area and washing. Br J Obstet Gynaecol, 1997. 104 Suppl 16: p. 14-8.
36. Kuhl, H., Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Maturitas, 1990. 12(3): p. 171-97.
37. Paoletti, A.M., et al., Comparison of pharmacokinetic profiles of a 17 beta-estradiol gel 0.6 mg/g (Gelestra) with a transdermal delivery system (Estraderm TTS 50) in postmenopausal women at steady state.
Maturitas, 2001. 40(3): p. 203-9.
38. Jewelewicz, R., New developments in topical estrogen therapy. Fertil Steril, 1997. 67(1): p. 1-12.
vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause, 2003.
10(6): p. 516-21.
40. Scarabin, P.Y., Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Front Horm Res, 2014. 43: p. 21-32.
41. Canonico, M., et al., Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. J Thromb Haemost, 2006. 4(6): p. 1259-65.
42. Cavagnoli, M., et al., Different estrogen route administration does not influence clinical pregnancy rates in frozen embryo transfer. Fertility and Sterility, 2016. 106(3): p. e330-e331.
43. Griffin, D.W., et al., Routes of estradiol (E2) administration have no effect on pregnancy rates in frozen embryo transfer (FET) IVF cycles.
Fertility and Sterility, 2011. 96(3): p. S171-S172.
44. Davar, R., et al., A Comparison of the Effects of Transdermal Estradiol and Estradiol Valerate on Endometrial Receptivity in Frozen-thawed Embryo Transfer Cycles: A Randomized Clinical Trial. J Reprod Infertil, 2016. 17(2): p. 97-103.
transdermal Estrogen chuẩn bị niêm mạc tử cung cho các trường hợp chuyển phôi trữ. IVF Expert Meeting 14, 2018.
46. Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting. Reprod Biomed Online, 2011. 22(6): p. 632-46.
47. Suresh, K. and S. Chandrashekara, Sample size estimation and power analysis for clinical research studies. Journal of human reproductive sciences, 2012. 5(1): p. 7-13.
48. Kwon, S.-K., et al., Luteal estradiol supplementation in gonadotropin- releasing hormone antagonist cycles for infertile patients in vitro fertilization. Clinical and experimental reproductive medicine, 2013.
40(3): p. 131-134.
49. Huang, N., et al., Meta-analysis of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril, 2015. 103(2): p. 367-73 e5.
50. Kahraman, S., et al., Transdermal versus oral estrogen: clinical outcomes in patients undergoing frozen-thawed single blastocyst transfer cycles without GnRHa suppression, a prospective randomized clinical trial. J Assist Reprod Genet, 2019. 36(3): p. 453-459.
female patients with poor prognosis. Int J Fertil Steril, 2012. 6(2): p. 71-8. 52. Polyzos, N.P., et al., Who are the patients that can really benefit from
preimplantation genetic testing for aneuploidy? An age-adjusted analysis to calculate the number of oocytes to have one euploid embryo. Fertility and Sterility, 2018. 110(4): p. e424.
53. Na, E.D., et al., Comparison of IVF-ET outcomes in patients with hydrosalpinx pretreated with either sclerotherapy or laparoscopic salpingectomy. Clinical and experimental reproductive medicine, 2012.
39(4): p. 182-186.
54. Johnson N, v.V.S., Sowter MC, Strandell A, Mol BWJ. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD002125. , Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD002125. .
55. Shahrokh Tehraninejad, E., et al., Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT.
International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran), 2018.
side population stem/progenitor cells from murine endometrium.
Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 2011. 9: p. 103-103. 57. Liu, S.-M., et al., Factors Associated with Effectiveness of Treatment
and Reproductive Outcomes in Patients with Thin Endometrium Undergoing Estrogen Treatment. Chinese medical journal, 2015.
128(23): p. 3173-3177.
58. Sekhon, L., et al., Endometrial preparation for FET: does the duration of estradiol supplementation matter? Fertility and Sterility, 2017.
108(3): p. e364.
59. Krasnow, J.S., et al., Comparison of transdermal versus oral estradiol on endometrial receptivity. Fertil Steril, 1996. 65(2): p. 332-6.
60. Banz, C., et al., Preparation of cycles for cryopreservation transfers using estradiol patches and Crinone 8% vaginal gel is effective and does not need any monitoring. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002. 103(1): p. 43-7.
61. Crosby, D., et al., Influence of body mass index on the relationship between endometrial thickness and pregnancy outcome in single blastocyst frozen