A. Các thuốc tán dược
2.5.Hormon sinh dục trị liệu
Hiện nay, được dùng nhằm duy trì khối lượng xương ở phụ nữ sau mãn kinh và được gọi là một liệu pháp thay thế hormon (LPTTHM).
Ngày 9 tháng Giêng năm 2003, Cục quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (The Food and Drug Administration: FDA) đã đưa ra một thông báo cho phụ nữ và nhân viên y tế cần phải thận trọng chú ý có sự thay đổi về nhãn mác của các sản phẩm chứa estrogen với progestin dùng cho phụ nữ sau mãn kinh.
Mãi tới gần đây, việc điều trị bằng estrogen đơn thuần hoặc phối hợp với progestin là hoá trị liệu chủ yếu để phòng và điều trị bệnh loãng xương.
Tuy nhiên, trong 5 năm trở lại đây, một số thuốc mới đã được chấp nhận dùng trong điều trị.
2.5.1. Các Estrogen
Là hormon dinh dục nữ.
Các chất estrogen là các nội tiết tố liên quan đến sự hình thành và phát triển các yếu tố nữ giới.
Ở các thiếu nữ, từ tuổi 12; 13 trở đi thì cơ thể sinh tổng hợp nhiều estrogen và bắt đầu có chu kỳ kinh nguyệt.
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt (28 ngày) thì hàm lượng estrogen trong máu tăng lên.
Các estrogen được sinh tổng hợp ở buồng trứng và có một lượng rất nhỏ ở vỏ tuyến thượng thận.
Estrogen chính của nữ giới là estradiol, trong nước tiểu của phụ nữ có mang còn có estron và estriol, equilin, equilenin.
Estron và estriol là các sản phẩm được oxi hóa từ estradiol.
Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy, rất nhiều loại estrogen như (các estrogen equin liên hợp, estradiol, estron, các estrogen đã ester hoá, ethinyl estradiol và mestranol) có tác dụng làm giảm sự thay xương, phòng được bệnh loãng xương và có tác dụng tăng nhẹ khối lượng xương cột sống, xương đùi và tổng khối lượng xương.
Các estrogen có tác dụng khi dùng đường uống, đặt dưới lưỡi, đặt âm đạo, qua da, dưới da...
Dạng kết hợp estrogen với progestin dùng đường uống và dạng thấm qua da hiện nay rất phổ biến. Liều lượng, tuỳ từng loại estrogen.
Đối với gãy xương, tác dụng của các estrogen chưa được nghiên cứu nhiều. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy, trung bình, phụ nữ điều trị thay thế estrogen giảm được 50% gãy xương do loãng xương, kể cả gãy xương đùi và cổ xương đùi.
Tác dụng của các estrogen mạnh nhất là đối với phụ nữ bắt đầu điều trị thay thế sớm và liên tục điều trị; nếu ngừng, tác dụng mất dần và sau 1 0 năm mất hẳn.
Nếu dùng estrongen lâu ngày sẽ làm tăng nguy cơ bị bệnh huyết khối tắc tĩnh mạch và ung thư túi mật, tử cung, tuyến vú.
Trong một số nghiên cứu cho thấy, các estrogen có tác dụng làm giảm đáng kể nhồi máu cơ tim.
2.5.I.I. Estron
HO
3-H ydroxyestra-l,3,5(10)-trien-17-on p.t.l.: C18H22O11
Trong công nghiệp Dược, estron được sản xuất bằng các phương pháp: - Chiết xuất từ nước tiểu ngựa (Mỹ, Canada)
- Tổng hợp toàn phần.
Dược ỉý và cơ ch ế tác dụng
Estron có hiệu lực kém estradiol nhưng mạnh hơn estriol.
Hormon ưa mỡ này khuyết tán thụ động qua màng tế bào và gắn vào một thụ thể ở nhân để điều hoà sự phiên mã các gen đích. Thụ thể estrogen có ở bộ phận sinh sản nữ và có ở một số mô của nam.
Thụ thể estrogen ở tất cả các mô được mã hoá bằng một gen duy nhất.
Estrogen chịu trách nhiệm về sự tăng trưởng và sự phát triển bình thường của cơ quan sinh dục nữ và duy trì các đặc tính sinh dục phụ.
Estrogen làm tăng sinh nội mạc tử cung trong vòng kinh (có phóng noãn). Ngoài các tác dụng sinh lý đó, estrogen có nhiều tác dụng chuyển hoá.
Tác dụng chủ yếu của estrogen là ngăn cản sự tiêu xương, tác động đến tăng trưởng xương, làm đóng các đầu xương ở các trẻ gái và duy trì khối lượng xương ở phụ nữ sau mãn kinh. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Estrogen có thể đóng góp vào duy trì một cân bằng dương về calci, bằng cách tăng nồng độ cytochrom P450 hydroxylase để chuyển đổi vitamin D thành dạng hoạt động, chất 1,25 - dihydroxy vitamin D3 ở thận.
Estrogen cũng có thể giữ muối và nước trong cơ thể.
Tác dụng quan trọng hơn của estrogen đối với chuyển hoá lipid là làm tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) và giảm lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL).
Tuy nhiên, triglycerid hơi tăng. Các thay đổi đó trong lipoprotein huyết thanh có thể giải thích một phần nguy cơ tim mạch giảm rõ ràng ở nữ sau mãn kinh dùng liệu pháp thay thế estrogen.
Estrogen làm biến đổi thành phần mật, bằng cách tăng tiết cholesterol và giảm tiết acid mật. Điều này làm tăng tạo sỏi mật ở một số phụ nữ dùng estrogen.
Estrogen dường như không có tác dụng lớn đến chuyển hoá, carbonhydrat, nhưng có tác dụng đến nhiều loại protein huyết thanh, đặc biệt các loại tham gia vào các chuỗi phản ứng đông máu và gắn hormon. Thông thường, estrogen có khuynh hướng làm tăng nồng độ các globulin gắn hormon trong huyết tương, các globulin này gắn với cả androgen và estrogen, tác dụng của estrogen trong đông máu hiện nay chưa rõ ràng.
Chỉ định:
- Rối loạn kinh nguyệt, phụ nữ sau mãn kinh. - Phòng sơ cứng mạch do làm giảm LDL - Phòng chống loãng xương
- Tác dụng tốt cho da.
- Điều trị ung thư di căn, ung thư tuyến tiền liệt ở nam.
Cách dùng, liều dùng:
Cách dùng :
Tiêm bắp dung dịch trong dầu 0,05% và 0,1%
1 ml dung dịch 0,05% có chứa 0,5 mg estron tương ứng 5000 đơn vị chuột. Điều trị lâu dài thì kết hợp với thuốc progestin (dùng xen kẽ, hoặc viên phối hợp) để tránh gây ung thư.
Liều dùng:
Tiêm bắp mỗi ngày 1 - 2 mg, tiêm liên tục từ 1 - 2 tháng, sau đó dùng progesteron trong 1 tuần.
Còn dùng viên đặt âm đạo 0,4 mg.
Dung dịch estron trong cồn dùng xoa ngoài da để trị trứng cá.
Dược động học:
- Hấp thu tốt vófi các dạng bào chế thích hợp.
- Estrogen chuyển hoá chủ yếu ở gan, thận, tuyến sinh dục và mô. - 50 - 80% estron gắn với protein huyết tương.
- Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, một lượng nhỏ thải qua phân.
Chống chì định:
- Mẫn cảm với estrogen
- Người bệnh nghi ngờ mang thai hoặc mang thai rõ ràng.
- Người bệnh nghi ngờ hoặc rõ ràng bị ung thư phụ thuộc estrogen.
- Người bệnh có tiền sử viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối hoặc bệnh huyết khối nghẽn mạch liên quan đến dùng estrogen trước đó.
- Người bệnh nghi ngờ hoặc rõ ràng bị ung thư vú. - Chảy máu âm đạo bất thường và chưa rõ nguyên nhân.
Thận trọng, Tác dụng không mong muốn:
Thận trọng: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Truớc khi bắt đầu liệu pháp estrogen, người bệnh phải được thăm khám, hỏi tiền sử gia đình kỹ lưỡng và sau đó định kỳ khám lại.
- Phải dùng estrogen thận trọng cho người có tổn thương thận hoặc gan hoặc bệnh xương chuyển hoá kết hợp tăng calci máu.
- Phải dùng estrogen thận trọng, người bệnh có thể nặng lên do giữ dịch lại trong cơ thể (thí dụ đau nửa đầu, suy tim, suy thận hoặc gan).
Người có bệnh sử trầm cảm phải được theo dõi cẩn thận trong thời gian dùng liệu pháp estrogen.
Thời kỳ mang thai:
Estrogen có thể gây độc nặng cho thai nhi khi dùng cho người mang thai. Thuốc không được dùng khi mang thai.
Thời kỳ cho con bú:
Dùng estrogen ở người cho con bú làm giảm số lượng và chất lượng của sữa tiết ra. Phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, tuỳ thuộc vào tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Tác dụng không mong muốn:
- Buồn nôn, nôn, chướng bụng, co cứng cơ bụng, ỉa chảy là phản ứng đầu tiên của liệu pháp estrogen ở một số phụ nữ.
- Vú có thể căng đau hoặc phù.
- Tăng huyết áp, vàng da, ứ mật, trầm cảm nặng hoặc đau nửa đầu dai dẳng nghiêm trọng hoặc tái phát, nhưng ít gặp.
2.5.1.2. Estradiol monobenzoat
Estradiol là hormon thiên nhiên trong cơ thể nữ giới và nhiều động vật giống cái. Estradiol có hoạt tính mạnh hơn estron khoảng 8 lần.
Estradiol được bán tổng hợp từ estron, sau đó cho tác dụng với benzoylchlorid trong môi trường kiềm thì nhận được estradiol monobenzoat.
- Định lượng bằng phương pháp đo quang, so mầu.
- Estradiol monobenzoat có hoạt tính mạnh hơn estron và có các dụng như estron nhưng tác dụng kéo dài.
Dùng dưới dạng dung dịch 0,1% trong dầu để tiêm bắp.
Mỗi lần tiêm 1 mg, 3 - 5 ngày tiêm 1 lần, dùng liên tục hàng tháng. Sau đó, dùng progesteron.
Người ta còn dùng estadiol để uống dưới dạng thuốc viên (ngày uống 0,3 - 1 ,5 mg) hay dùng viên 0,4 mg đặt ở âm đạo.
Estradiol thì có hoạt tính mạnh hơn, kéo dài hơn và chậm phân huỷ hơn estron. Nếu gắn vào vị trí 17 cc vào một nhóm thế thì sẽ được các thuốc vững bền hơn. VD: Methylestradiol, Ethinylestradiol, Mestranol, Moxoestral. HO Ethinylestradiol (EE) OH OH A _ , Moxoestrol Mestranol
Chất 17a - estradiol chỉ có hoạt tính estrogen bằng 1/40 của 17p - estradiol còn dẫn chất D - homo - 18 - norestron (do Phan Quốc Kinh và I.V.Torgov tổng hợp) thì không còn hoạt tính estrogen nhưng có tác dụng ức chế sự phát triển của ung thư thực nghiệm mạnh hơn estron. Dẫn chất này được các tác giả trên tổng hợp toàn phần bằng một phương pháp mới đã được công bố ở Nga, Mỹ, Ý.
OH
17 oc -estradiol Dẫn chất D-homo-18 -norestron