A. Các thuốc tán dược
2.3.1. Tên chung quốc tế
2.3.2. Nguồn gốc: Calcitonin cá hồi tổng hợp
Calcitonin lợn Calcitonin người. Một số biệt dược trên thị trường:
Calcimar (cá hồi - dạng tiêm dưới da) Miacalci (cá hồi - dạng phun mũi) Ciacalci (người - dạng tiêm dưới da)
2.3.3. Cấu tạo:s --- s --- L Cys—Ser—Asn —Leu—Ser—Thr—Cys—Val—Leu—GỊy—Lys—Leu—Ser—Gin—Glu—Leu—His — I 5 J \ư J 15 -L y s—Leu—Gin—Thr—Tyr—Pro—Arg—Thr—Asn—Thr—Gly—Ser—Gl^—Thr-Pro—NH2 Calcitonin cá hồi r r ~ ~ ~ —
Cys—Gfy^- Asn— leu—s^ r- Thr— Cys—Met—Leu—GỊy—Thr—Tyr—Thr— Gin—Asp—Phe— —Asn~Lys—Phe—His—Thr—Phe—Pro—Gh—Thr—Ala—Ile—Gỉy- Val—Gfy—Ala—Pro—NH2
Calcitonin người
Calcitonin chứa 32 gốc acid amin, nhưng calcitonin cá hồi khác với calcitonin của người ở các gốc acid amin ở vị trí 2, 8, 11-13, 15-17, 19, 20, 22, 24, 26, 27, 29 và 31.
2.3.4. Tác dụng và cơ chê tác dụng
Calcitonin là hormon mà ở các động vật bình thường là do tế bào cận nang của tuyến giáp tiết ra và ở cá là do hạch cuối mang tiết ra. Nó là một polypeptid chứa 32 acid amin, tác dụng dược lý của các calcitonin trên như nhau nhưng mức độ thì khác nhau. [6]
Calcitonin có chức năng điều hoà trung ương đối với chuyển hoá chất khoáng, ngăn ngừa tiêu xương, giảm tan calci ở xương và làm giảm nồng độ calci huyết thanh, đối lập với tác dụng của hormon tuyến cận giáp.
Calcitonin cùng với vitamin D và hormon tuyến cận giáp là ba chất chính điều hoà calci huyết và chuyển hoá xương. Calcitonin tương tác với hai chất nói trên và ức chế sự tiêu xương, như vậy, làm hạ calci huyết.
Trong bệnh xương Paget (viêm xương biến dạng): Calcitonin người và calcitonin cá hồi làm giảm tốc độ chuyển hoá xương, được dùng trong điều trị bệnh xương Paget có biểu hiện triệu chứng như đau xương, dị dạng và gãy xương. Calcitonin làm giảm nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh (phản ánh tạo xương bị giảm) và giảm bài tiết hydroxyprolin trong nước tiểu (phản ánh tiêu xương bị giảm). Các thay đổi sinh hoá này, làm xương được tạo ra bình thường hơn.
Chuyển hoá xương thường giảm khoảng 30 - 50% sau khoảng 6 tháng dùng liệu pháp calcitonin. Tốc độ tiêu xương càng cao, sự ức chế tiêu xương do điều trị bằng calcitonin càng rõ.
Calcitonin người có hiệu quả đối với những bệnh nhân đã kháng calcitonin cá hồi. Trong bệnh loãng xương và mềm xương, calcitonin làm giảm nồng độ calci trong huyết tương chủ yếu là do ức chế sự hoà tan xương. Số lượng và hoạt tính của các tế bào tiêu xương bị giảm.
Trong bệnh loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh: Calcitonin cá hồi và calcitonin người có tác dụng điều trị bệnh loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh, thường dùng phối hợp với calcium (1,5 g calcium tối thiểu mỗi ngày) và vitamin D (400 IU mỗi ngày) để hỗ trợ ngăn ngừa sự tiến triển mất xương tập trung. Một chế độ ăn uống hợp lí kèm theo cũng rất cần thiết.
Điều trị tăng calci huyết cho người có ung thư di căn chủ yếu là điều trị dự phòng. Đau do di căn xương như ở ung thư tuyến tiền liệt, có thể điều trị bằng calcitonin kết hợp thêm với thuốc giảm đau khác nếu đơn thuần calcitonin không đạt được hiệu quả mong muốn.
Calcitonin còn tác động trực tiếp trên thận làm tăng bài tiết calci, phosphat và natri bằng cách ức chế tái hấp thu ở ống thận (điều đó cùng với tác dụng ức chế sự tiêu xương, calcitonin có tác dụng điều trị tăng calci huyết ở người có bệnh loãng xương thứ phát do suy thận).
Tuy nhiên, ở một số người bệnh, ức chế tiêu xương của calcitonin tác động mạnh đến bài tiết calci hơn là tác dụng trực tiếp của thuốc đến tái hấp thu ống thận; vì vậy, nồng độ calci trong nước tiểu giảm chứ không tăng.
Tác dụng dược lý của calcitonin người và calcitonin cá hồi giống nhau, nhưng với một khối lượng như nhau thì calcitonin cá hồi hoạt tính mạnh hơn xấp xỉ 50 lần so với calcitonin người và có thời gian tác dụng dài hơn.
Thời gian tác dụng của calcitonin cá hổi là khoảng 8h đến 24h sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da và 30 phút đến Ĩ2h sau khi tiêm tĩnh mạch.
2.3.5. Dược động học
a. Hấp thu: Calcitonin là polypeptid nên bị phá huỷ ở dạ dày; do đó, thuốc được dùng theo đường tiêm hoặc phun mũi.
Sau khi tiêm bắp hoặc dưới da, calcitonin cá hồi bắt đầu có tác dụng sau khoảng 15 phút, hiệu lực tối đa đạt được sau khoảng 4h và tác dụng kéo dài từ 8 đến 24h.
Sau khi dùng theo đường phun mũi, calcitonin được hấp thu nhanh chóng qua niêm mạc mũi, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau khoảng 31- 39 phút và sinh khả dụng của thuốc khoảng 3% so với dùng theo đường tiêm bắp với cùng liều.
b. Chuyển hoá: Calcitonin chuyển hoá nhanh chủ yếu ở thận, ở máu và mô ngoại biên.
c. Thòi gian bán thải: Calcitonin người: tl/2 = 60 phút sau một liều duy nhất. Calcitonin cá hổi: tl/2 = 70 đến 90 phút sau một liều duy nhất.
d. Thải trừ: Các chất chuyển hoá không có hoạt tính và một lượng nhỏ calcitonin dưới dạng không biến đổi được bài tiết ra nước tiểu.
2.3.6. Chỉ định
- Bệnh xương Paget (viêm xương biến dạng).
- Tăng calci huyết do ung thư di căn xương (ví dụ, di căn xương do ung thư vú, tuyến tiền liệt), carcinom và đa u tuỷ xương.
- Bệnh xương thứ phát do suy thận.
- Điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh, kết hợp với dùng calcium và vitamin D để ngăn ngừa tiến triển mất khối lượng xương.
2.3.7. Chống chỉ định, thận trọng, tác dụng không mong muốn
❖ Chống chỉ định: Quá mẫn với calcitonin. ♦♦♦ Thận trọng
- Những chứng minh trong lâm sàng về sự an toàn khi điều trị thuốc cho tuổi thiếu niên có bệnh xương Paget còn rất hạn chế.
- Dị ứng hoặc có tiền sử dị ứng với protein. ❖ Thời kỳ mang thai
Kinh nghiệm về sử dụng calcitonin cho người mang thai còn rất hạn chế, vì vậy, không nên sử dụng calcitonin trong thời gian mang thai.
❖ Thời kỳ cho con bú
Calcitonin tiết vào sữa mẹ. Sự an toàn đối với trẻ bú mẹ khi mẹ dùng calcitonin vẫn chưa có tài liệu xác minh. Vì vậy, nên ngừng cho con bú khi mẹ dùng thuốc hoặc nên ngừng dùng thuốc khi đang cho con bú.
*** Tác dụng không mong muốn
TDKMM phụ thuộc vào liều, khi dùng đường tiêm tác dụng phụ của calcitonin hay xảy ra hơn như: buồn nôn, nôn, chán ăn và chứng bốc hoả.
Do calcitonin về bản chất là protein nên có thể gây dị ứng toàn thân và phải có biện pháp thích hợp để điều trị phản ứng quá mẫn.
2.3.8. Liều lượng và cách dùng
Liều của calcitonin cá hồi được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (đvqt). Liều của calcitonin người được biểu thị bằng mg.
Loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh:
Khuyến cáo dùng calcitonin kết hợp với dùng đủ lượng calci như calci carbonat, calci gluconat... (ít nhất 1000 mg calci nguyên tố/ngày) và vitamin D (400 đvqt/ngày) để làm chậm sự tiến triển mất khối lượng xương. Liều calcitonin khuyên cáo như sau:
Calcitonin cá hồi: Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: mỗi lần 100 đvqt, ngày một lần hoặc hai ngày một lần. Phun niêm mạc mũi: 200 đvqt (1 lần phun)/ngày.
Trẻ em: Chưa có đủ kinh nghiệm và số liệu về dùng calcitonin ở trẻ em.
2.4. CÁC BISPHOSPHONAT [6], [34]
Như alendronate (Fosamax) hoặc risedronate (Actonel), đa số là các thuốc được chỉ định thông thường trong phòng và điều trị bệnh loãng xương.
2.4.1. Tác dụng và cơ chê tác dụng
Các thuốc bisphosphonat làm tăng thêm tỷ trọng xương và làm giảm bót sự gãy xương sống và gãy cổ xương đùi. Tuy nhiên, chúng có vài tác dụng phụ khi dùng dài hạn. Vì vậy, khi sử dụng chúng, cần phải có sự cân nhắc.
Hiện nay, đây là nhóm thuốc được chỉ định hàng đầu để điều trị loãng xương cho phụ nữ sau mãn kinh.
Các bisphosphonat là những thuốc tổng hợp có cấu tạo gần giống pyrophosphat, song nguyên tử oxy trong p - o - p được thay thế bằng nguyên tử carbon, để tạo ra khung xương không có khả năng bị thuỷ phân, do pyrophosphat là thành phần thông thường ở xương nên các bisphosphonat liên kết chọn lọc vào phần hydroxyapatit của xương.
Các bisphosphonat ức chế sự tăng nhanh của tế bào tiêu xương, làm giảm hoạt tính tiêu xương, giảm thời gian sống của các tế bào tiêu xương.
Bằng ba cơ chế, các bisphosphonat có khả năng hạn chế tốc độ thay xương và làm cho các tế bào tạo xương tạo ra xương vô cơ hoá tốt. Cơ chế tác dụng chống hoà tan xương của các thuốc này chưa được biết chính xác.
2.4.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của bỉsphosphonat
Nguyên tử carbon trung tâm gắn với các nhóm chức khác nhau đã tạo ra một nhóm rất nhiều hợp chất có tác dụng sinh học và tính chất lý hoá khác nhau.
Nghiên cứu liên quan cấu trúc và tác dụng cho thấy, khi gắn nhóm hydroxyl vào carbon trung tâm làm tăng tối đa khả năng của thuốc đối với hydroxyapatit cũng như làm cho thuốc có tác dụng chống hoà tan xương tốt.
Nhóm R2 có thể thay thế bằng các nhóm thế khác nhau và các nhóm này có ảnh hưởng lớn đến hoạt tính của thuốc.
Cấu tao chung
o ỏ Bisphosphonat Pyrophosphat
RI = OH; R2 = Các nhóm khác nhau
Cấu tao của mốt số bisphosphonat
NH2 N(CH3)2 'N -2 Ố3P- C1 2- (CH2) 5 (CH2} (CH2) 2 “ 2- P03 2- 03p P032- 2- O 3P ẳ 3P--- P023 0 H C1 ÓH
2 - f 2- 0 3p---PO3 OH NH 2- Zoledronate Incadronat
Nếu R2 có gắn thêm nhóm amino (như pamidronate, alendronate và neri- dronate) thì chúng có tác dụng mạnh hơn loại không có nhóm này (etidronate, clodronate).
R2 là một mạch thẳng amino gồm 4 c như alendronate, thì tác dụng mạnh hơn mạch 3 c như pamidronate hoặc mạch 6 c như neri-dronate.
Alkyl hoá nhóm amino hoặc thay hydro chứa nhóm amino bằng mạch vòng sẽ làm tăng hoạt tính như olpadronate, ibandronate, residronate, incadronate, tiludronate, zoledronate.
Thế hệ thứ ba của bisphosphonat chứa mạch nhánh dị vòng có tính base ở R2
và hoạt lực NH > CH2 > s > o.
Do sự thay đổi nhóm thế ở R2 làm thay đổi mạnh tới hoạt tính, nên người ta cho rằng R2 tương tác trên chỗ hoạt động và tham gia vào tương tác đặc hiệu của phân tử.
Bản thân bisphosphonat và nhóm hydroxyl ở Rị là phần cơ bản gây hoạt tính. 2.4.3. Dược động học của các bisphosphonat
Cho đến nay, có bốn thế hệ các bisphosphonat được dùng trong phòng và điều trị bệnh loãng xương. Tất cả chúng đều kém hấp thu qua ruột (1 - 5%) do bản chất phân cực của chúng và là loại thuốc kém thấm qua tế bào.
Tới 50% lượng hấp thu được sử dụng ở xương trong vòng 4 - 6h và phần còn lại được đào thải qua thận.
Do sự tiếp nhận chọn lọc và tốc độ thanh thải nhanh nên thòi gian các bisphosphonat trong máu ngắn. Vì vậy, sự tiếp xúc của thuốc vói các mô khác (không phải xương) rất hạn chế.
Do các bisphosphonat chỉ giải phóng khỏi xương khi xương bị hoà tan nên chúng có thời gian bán thải khỏi xương từ 1 đến 10 năm. Tuy nhiên, các thuốc này chỉ duy trì hoạt tính dược lý của chúng khi chúng đã tiếp xúc vófi bề mặt đang thay đổi của xương.
2.4.4. Các thê hệ của bisphosphonat
2.4.4.I. Các thuốc thuộc th ế hệ thứ nhất
Như: Etidronate (BD: Didronel) Tiludronate (BD: Skelid)
f ì/O H O H / P -ONa
H3<jA p _ rYKT
r? H Na
Etidronate dinatri Tiludronate
a) Etidronate disodique: Didronel 400 mg.
Chỉ định:
- Loãng xương sau mãn kinh có lún xẹp đốt sống.
- Dự phòng loãng xương trong điều trị corticoid kéo dài (trên 3 tháng liều từ 7,5 mg /ngày)
- Điều trị bệnh xương Paget.
Cách dùng:
lviên /ngày, trong 2 tuần.
Sau đó, bổ sung calci lg/ngày kéo dài trong 3 tháng.
Hiện nay, nhiều nước không còn dùng loại này do hiệu quả kém so với các chế phẩm thế hệ sau.
b) Tiludronate: Skelid
Chỉ định:
Tương tự etidronate nhưng có tác dụng mạnh gấp 10 lần và khi uống trong 6
tháng (200, 400 hoặc 800 mg/ngày) có tác dụng làm tăng tỷ trọng xương lên 2% và không thấy sự mất xương tiếp theo sau 6 tháng điều trị bằng tiludronate.
s ^ P 0 3H2
Dược động học:
- Thức ăn làm giảm hấp thu. - Thuốc không bị chuyển hoá . - Thời gian bán thải là 6h.
- Đào thải qua nước tiểu, một phần không hấp thu đào thải qua phân.
Chống chỉ định:
- Quá mẫn với thuốc, nhuyễn xương.
- Không dùng etidronate dinatri đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh từ 5 mg/dl trở lên.
Thận trọng:
- Người bệnh cần được dinh dưỡng đầy đủ, đặc biệt là phải cung cấp đủ calci và vitamin D.
- Phải tạm dừng điều trị cho một số người bệnh bị viêm ruột vì có thể gây ỉa chảy, nhất là khi dùng liều cao.
- Cần thận trọng với người bị suy thận do thuốc bài tiết qua thận.
- Thời kỳ mang thai: Thông qua tác dụng trên cân bằng calci nội môi và chuyển hoá xương, etidronate dinatri có thể gây tổn hại cho thai nhi và trẻ sơ sinh. Vì vậy, không được dùng etidronate dinatri trong thời gian mang thai.
- Thời kỳ cho con bú: Không biết rõ etidronate dinatri có bài xuất vào sữa mẹ hay không, nên phải thận trọng khi dùng thuốc này cho người đang cho con bú.
Tác dụng không mong muốn:
Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là buồn nôn và ỉa chảy, nhưng chủ yếu là do liều cao.
Tương tác thuốc:
Không có tương tác thuốc giữa etidronate dinatri truyền tĩnh mạch với các thuốc chống ung thư dùng đồng thời.
Có vài thông báo về tăng tham gia của prothrombin ở người bệnh đang dùng wafarin. [6]
2.4.4.2. Các bisphosphonat thê hệ 2
Pamidronate dinatri (BD: Aredia: 30 mg/ống)
OH Ĩ yOH
H2H . H^ x p -O N a H 0 \ / P — ONa
Q OH
Alendronate natri Pamidronate dinatri
a) Alendronate natri
Là thuốc đầu tiên trong nhóm này được FDA (Mỹ) chấp nhận dùng để phòng và điều trị bệnh loãng xương và bệnh xương Paget.
Nó có tác dụng mạnh gấp 1000 lần etidronate.
Tác dụng và cơ chế tác dụng:
- Tác dụng ức chế tiêu xương đặc hiệu. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy alendronate có tính tự chọn lọc ở các vị trí tiêu xương, đang hoạt động để ức chế sự hoạt động của các tế bào huỷ cốt bào.
- Có thể tác dụng làm tăng đáng kể khối lượng xương ở xương cột sống, cổ xương đùi và mấu chuyển.
- Nếu điều trị liên tục kết quả cho thấy, thuốc có tác dụng làm giảm đáng kể số lân gãy đốt sống, làm tăng mật độ chất khoáng ở xương.
Dược động học
- Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1 mg/kg, alendronate phân bố nhất thời ở các mô mềm nhưng sau đó phân bố lại vào xương hoặc bài xuất qua nước tiểu.
- Liên kết với protein trong huyết tương người xấp xỉ 78%. - Không có bằng chứng alendronate chuyển hoá ở người. - Thời gian bán thải là 10 năm.
- Thanh thải ở thận.
Chỉ định:
- Điều trị và dự phòng loãng xương ở phụ nữ mãn kinh.
- Điều trị và dự phòng loãng xương do điều trị corticoid kéo dài. - Điều trị bệnh xương Paget.
Liều dùng, cách dùng:
Điều trị loãng xương: 5 - 1 0 mg/ngày Điều trị bệnh xương Paget: 40 mg/ngày.
Dùng liên tục và dùng cùng chất bổ sung calci (500 mg/ngày) tạo ra sự vô cơ hoá xương tốt và cải thiện đáng kể tỷ trọng vô cơ hoá xương (7% đối với xương sống, 4% đối với xương đùi) trong vòng 18 tháng. Ngoài ra, tỷ lệ gãy xương đùi giảm 47%. [15]
Tác dụng không mong muốn
- Alendronate làm viêm thực quản do uống không đủ nước hoặc nằm sau khi uống. - Kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá.
- Rối loạn chuyển hoá vô cơ.
Hạn chế tác dụng không mong muốn bằng cách uống thuốc cùng 200 - 250 ml nước và uống vào buổi sáng.
Duy trì tư thế đứng ít nhất 30 phút sau khi uống thuốc. Uống hoặc ăn ít nhất sau 30 phút, nếu không phải từ 1 - 2 h để cho thuốc hấp thu tối đa.